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TIGIT成藥之路，又一次遭遇挫敗。這回報(bào)憂(yōu)的，是BMS。

大約一年前，BMS曾成功推出首款LAG-3抑制劑。但一年后，同樣在免疫檢查點(diǎn)領(lǐng)域，BMS卻并不能如愿以?xún)?。近期BMS公布財(cái)報(bào)之際，同時(shí)宣布由于安全性問(wèn)題，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)。

一路高歌猛進(jìn)的TIGIT新藥開(kāi)發(fā)，去年以來(lái)因“老大哥”羅氏披露的的數(shù)據(jù)不盡人意而橫生枝節(jié)。如今，BMS的失敗，無(wú)疑給這片巨頭爭(zhēng)相涌入的“藍(lán)?！痹俅蚊缮弦粚雨庼病?/p>

單藥效果不佳，聯(lián)用效果似乎又不穩(wěn)定——TIGIT抑制劑的“捉摸不定”，并未打消先行者和后來(lái)者的決心。不只是BMS、羅氏等MNC沒(méi)有放棄努力，更多的Biotech也摩拳擦掌，嘗試搶占“首個(gè)”之名。

究竟是什么樣的魅力，讓業(yè)界對(duì)TIGIT如此前仆后繼？MNC的跌倒，又能否為本土創(chuàng)新的成功提供“避雷指南”？

01 尋找“下一個(gè)PD-1”

TIGIT賽道的“熱火朝天”，離不開(kāi)PD-1/L1抑制劑的刺激。

作為IO療法的代表之一，針對(duì)PD-1/L1等免疫檢查點(diǎn)的藥物出現(xiàn)，引發(fā)了業(yè)界對(duì)廣譜高效抗癌的極大興趣。當(dāng)然，商業(yè)化也頗為亮眼。2022年，光是Keytruda，就為默沙東帶來(lái)超過(guò)200億美元的營(yíng)收。

不過(guò)，PD-1藥物雖然顯著改善了多種癌癥的預(yù)后，但仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，甚至疾病進(jìn)展。臨床實(shí)踐中，PD-1單抗治療腫瘤的響應(yīng)率仍相對(duì)偏低。另一方面，隨著PD-1/L1藥物的陸續(xù)上市，競(jìng)爭(zhēng)白熱化已難以避免。追逐PD-1/L1了幾年后，業(yè)界再次轉(zhuǎn)向，尋找下一代IO療法。

因?yàn)楠?dú)特的作用機(jī)制，以及與PD-1藥物讓人遐想的聯(lián)用效果，TIGIT抑制劑逐漸走到聚光燈下。

TIGIT是NK細(xì)胞和T細(xì)胞共有的抑制性受體，可與腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PVR受體相互結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制信號(hào)，從而直接抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，效果類(lèi)似于PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。

TIGIT機(jī)制

2009年，TIGIT由基因泰克的科研團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)。也正是在這一年，羅氏以468億美元的價(jià)格收購(gòu)了基因泰克，為后續(xù)入局TIGIT抑制劑開(kāi)發(fā)競(jìng)賽打下基礎(chǔ)。

但作為最具有潛力的免疫檢查點(diǎn)之一，TIGIT仍有不少門(mén)檻需要跨越。而最明顯的“硬傷”就是TIGIT單藥療效低。這也影響了TIGIT抑制劑的臨床突破點(diǎn)，更多是尋求合適的協(xié)同用藥以增強(qiáng)免疫治療的效果。

在分子機(jī)制層面，科學(xué)家已驗(yàn)證了TIGIT單抗和PD-1單抗聯(lián)用可取得更好的腫瘤臨床治療效果——同時(shí)防止或逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞與NK細(xì)胞耗竭，提高藥效的同時(shí)，還能降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果。這種能力一度令TIGIT被視為免疫療法的熱點(diǎn)，甚至獲得“下一個(gè)PD-1”的稱(chēng)號(hào)。

2020年ASCO大會(huì)上，TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗一項(xiàng)II期臨床的驚艷數(shù)據(jù)，讓羅氏成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。某種程度上看，這次成功，加速了包括本土藥企在內(nèi)的玩家紛紛下場(chǎng)。

然而，TIGIT的研究并未如業(yè)界期待的那樣進(jìn)展快速且熱烈，反而接二連三傳來(lái)臨床失敗的消息，對(duì)TIGIT的信仰也在搖搖欲墜。

02 巨頭押寶，接連受挫

如果簡(jiǎn)單粗暴地以數(shù)量來(lái)論，大概沒(méi)有哪家藥企比BMS更懂免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在后者現(xiàn)有的商業(yè)化產(chǎn)品中，囊括了目前已經(jīng)得到驗(yàn)證的三個(gè)靶點(diǎn)，除了上文提及的LAG-3，還有因諾獎(jiǎng)名聲在外的PD-1和CTLA-4。

可失敗還是光臨了BMS。2月，BMS決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗(yàn)，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。

BMS首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat透露，他們?cè)诼?lián)合用藥時(shí)觀察到了毒性。Hirawat承諾，BMS會(huì)提供更多關(guān)于三聯(lián)療法的數(shù)據(jù)和細(xì)節(jié)，“但出于安全考慮”，該團(tuán)隊(duì)決定在這個(gè)時(shí)候終止這項(xiàng)試驗(yàn)。

此前，因臨床數(shù)據(jù)良好，行業(yè)對(duì)BMS-986207的期待值僅次于羅氏TIGIT抗體tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207與Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗體COM701的組合療法也在卵巢癌患者中取得積極結(jié)果，且耐藥性良好。

如今失敗，著實(shí)有些突然。BMS-986207的未來(lái)成謎，可對(duì)于BMS來(lái)說(shuō)，TIGIT項(xiàng)目還有“PlanB”。

2021年5月，BMS用2億美元首付款、13.6億美元潛在的里程碑付款以及凈產(chǎn)品銷(xiāo)售的兩位數(shù)分層特許權(quán)使用費(fèi)，從Agenus引進(jìn)雙特異性抗體AGEN1777的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

AGEN1777是一款潛在first-in-class的TIGIT雙抗。經(jīng)過(guò)工程改造，該雙抗具有增強(qiáng)的Fc區(qū)，可實(shí)現(xiàn)高結(jié)合親和力并改善T和NK細(xì)胞的活化。通過(guò)靶向在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)的主要抑制受體，該雙抗可提高抗腫瘤活性，藥物機(jī)制與羅氏開(kāi)發(fā)的tiragolumab相似。

臨床前研究證實(shí)，AGEN1777在PD-1單藥或TIGIT單藥無(wú)效的腫瘤模型中，顯示出巨大的治療潛力。

與BMS自主研發(fā)采用Fc端ADCC作用活性降低的抗體策略不同，AGEN1777采用了Fc端增強(qiáng)型設(shè)計(jì)，可見(jiàn)BMS正在對(duì)TIGIT作用的多種可能性進(jìn)行嘗試。

TIGIT的領(lǐng)頭羊羅氏旗下的tiragolumab同樣選擇了保留Fc功能。然而，羅氏卻不止一次在TIGIT項(xiàng)目栽跟頭。

2022年3月，羅氏宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的III期臨床SHYSCRAPER-02未達(dá)到PFS的主要終點(diǎn)；2022年5月，羅氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析時(shí)，未能達(dá)到共同主要研究終點(diǎn)之一的PFS，試驗(yàn)失敗。

業(yè)內(nèi)人士分析，與PD-1/L1聯(lián)用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的強(qiáng)效掩蓋了TIGIT抑制劑的治療效力，也可能是過(guò)于積極的前期試驗(yàn)結(jié)果，不具有太多代表性，卻放大了大家對(duì)TIGIT抑制劑后期臨床的期待。

通常，III期臨床樣本量的增加，加大了臨床的操作難度，后期臨床的失敗并不鮮見(jiàn)。所以，羅氏并不氣餒，他們并在公告中強(qiáng)調(diào)，聯(lián)合治療帶來(lái)數(shù)值上的改善，研究將繼續(xù)進(jìn)行，直至下一次中期分析及OS分析。對(duì)2023年的展望中，羅氏也把TIGIT資產(chǎn)列在值得關(guān)注的計(jì)劃內(nèi)。

03 日益擁擠的新賽道

在TIGIT抑制劑進(jìn)入臨床前，羅氏的科學(xué)家們坐過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間的冷板凳。

2016年5月，羅氏開(kāi)啟TIGIT抗體tiragolumab的I期臨床試驗(yàn)，默沙東緊隨其后，于同年12月開(kāi)啟TIGIT抗體MK7684的I期臨床研究。

默沙東TIGIT項(xiàng)目臨床階段（來(lái)源：官網(wǎng)）

2021年，TIGIT賽道大爆發(fā)，相關(guān)合作交易金額有幾十億美元。其中，也出現(xiàn)了本土藥企的身影。

2021年6月，GSK與iTeos Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)后者研發(fā)的TIGIT單抗EOS-448，GSK為此支付約21億美元（6.25億美元預(yù)付款和14.5億美元里程碑金額）。2021年11月，吉利德向Arcus Biosciences支付了7.5億美元，獲得包括兩款靶向TIGIT在內(nèi)的Arcus多個(gè)臨床研發(fā)項(xiàng)目。2021年12月，諾華以3億美元預(yù)付款，6億美元或7億美元的額外付款，18.95億美元里程碑款，獲得百濟(jì)神州TIGIT抗體的美國(guó)、加拿大、歐洲多國(guó)及日本的權(quán)益。

國(guó)內(nèi)，百濟(jì)神州TIGIT單抗ociperlimab的研發(fā)走在前列。資料顯示，該藥具有完整的Fc功能、能夠有效與C1q及Fcγ受體結(jié)合，引發(fā)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用，且與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

早在2020年，百濟(jì)神州創(chuàng)始人王曉東就表示，公司研發(fā)管線(xiàn)中最為期待的產(chǎn)品是TIGIT抗體?，F(xiàn)階段，ociperlimab聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的兩項(xiàng)研究已處在III期臨床階段。

百濟(jì)神州TIGIT III期臨床項(xiàng)目（來(lái)源：官網(wǎng)）

百濟(jì)神州TIGIT III期臨床項(xiàng)目（來(lái)源：官網(wǎng)）

但鑒于羅氏等MNC的接連失利，業(yè)界對(duì)ociperlimab的態(tài)度也轉(zhuǎn)向謹(jǐn)慎。

信達(dá)生物是第一家在國(guó)內(nèi)開(kāi)展TIGIT藥物臨床研究的企業(yè)。去年ESMO IO大會(huì)上，信達(dá)生物公布了TIGIT單抗IBI939聯(lián)合信迪利單抗一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)，信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級(jí)副總裁周輝表示，該研究展現(xiàn)出較長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，療效令人鼓舞，接受聯(lián)合治療的受試者發(fā)生的安全性事件整體可控，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

2021年10月，康方生物的TIGIT抑制劑AK127聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗AK104治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)，在澳大利亞完成首例患者給藥。

非臨床資料顯示，AK127具有高效阻斷TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配體，兩者結(jié)合會(huì)抑制T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性。這提示，AK127可有效接觸免疫細(xì)胞活性抑制，使免疫細(xì)胞恢復(fù)正常免疫功能。

除了上述本土藥企之外，恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、百奧泰等紛紛入局，各家對(duì)于Fc功能的編輯也各不相同。

從藥物設(shè)計(jì)機(jī)制上講，TIGIT單抗的差異化表現(xiàn)在Fc功能上?？贵wFc功能的存在或缺失，是否會(huì)對(duì)抗TIGIT抗體的臨床療效產(chǎn)生影響，仍有待觀察。是繼續(xù)開(kāi)發(fā)Fc活性強(qiáng)的IgG1抗體，利用Fc介導(dǎo)的ADCC或/CDC活性，耗竭TIGIT配體高表達(dá)的腫瘤Tregs細(xì)胞？還是開(kāi)發(fā)Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗體，直接阻斷TIGIT活性以恢復(fù)T細(xì)胞殺傷功能，并增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能？太多問(wèn)題需要回答。

過(guò)去的2022年，TIGIT研究接連失敗，但對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，失敗或許才是常態(tài)。TIGIT靶點(diǎn)作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步厘清，相關(guān)作用還在摸索中。期待“下一個(gè)PD-1”早日出現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

舉步維艱，TIGIT抑制劑能否成為下一個(gè)PD-1單抗？；健康界TIGIT潰敗眾生相：羅氏夢(mèng)碎、百濟(jì)失掉主心骨or趕超MNC、一眾Biotech該放棄嗎？；E藥經(jīng)理人猶豫還是ALL IN？TIGIT首個(gè)全球三期臨床失??；BIG生物創(chuàng)新社讓羅氏「摔了兩跤」的TIGIT賽道，百濟(jì)、信達(dá)、康方…能否成為「黑馬」？；insight數(shù)據(jù)庫(kù)TIGIT啟示錄：難以撼動(dòng)的PD-1，九死一生的創(chuàng)新；動(dòng)脈新醫(yī)藥

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