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TIGIT成藥之路，又一次遭遇挫敗。這回報憂的，是BMS。

大約一年前，BMS曾成功推出首款LAG-3抑制劑。但一年后，同樣在免疫檢查點領(lǐng)域，BMS卻并不能如愿以償。近期BMS公布財報之際，同時宣布由于安全性問題，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗。

一路高歌猛進的TIGIT新藥開發(fā)，去年以來因“老大哥”羅氏披露的的數(shù)據(jù)不盡人意而橫生枝節(jié)。如今，BMS的失敗，無疑給這片巨頭爭相涌入的“藍海”再次蒙上一層陰霾。

單藥效果不佳，聯(lián)用效果似乎又不穩(wěn)定——TIGIT抑制劑的“捉摸不定”，并未打消先行者和后來者的決心。不只是BMS、羅氏等MNC沒有放棄努力，更多的Biotech也摩拳擦掌，嘗試搶占“首個”之名。

究竟是什么樣的魅力，讓業(yè)界對TIGIT如此前仆后繼？MNC的跌倒，又能否為本土創(chuàng)新的成功提供“避雷指南”？

01 尋找“下一個PD-1”

TIGIT賽道的“熱火朝天”，離不開PD-1/L1抑制劑的刺激。

作為IO療法的代表之一，針對PD-1/L1等免疫檢查點的藥物出現(xiàn)，引發(fā)了業(yè)界對廣譜高效抗癌的極大興趣。當(dāng)然，商業(yè)化也頗為亮眼。2022年，光是Keytruda，就為默沙東帶來超過200億美元的營收。

不過，PD-1藥物雖然顯著改善了多種癌癥的預(yù)后，但仍有一部分患者會出現(xiàn)耐藥，甚至疾病進展。臨床實踐中，PD-1單抗治療腫瘤的響應(yīng)率仍相對偏低。另一方面，隨著PD-1/L1藥物的陸續(xù)上市，競爭白熱化已難以避免。追逐PD-1/L1了幾年后，業(yè)界再次轉(zhuǎn)向，尋找下一代IO療法。

因為獨特的作用機制，以及與PD-1藥物讓人遐想的聯(lián)用效果，TIGIT抑制劑逐漸走到聚光燈下。

TIGIT是NK細胞和T細胞共有的抑制性受體，可與腫瘤細胞上高表達的PVR受體相互結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制信號，從而直接抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，效果類似于PD-1對T細胞的抑制作用。

TIGIT機制

2009年，TIGIT由基因泰克的科研團隊首先發(fā)現(xiàn)。也正是在這一年，羅氏以468億美元的價格收購了基因泰克，為后續(xù)入局TIGIT抑制劑開發(fā)競賽打下基礎(chǔ)。

但作為最具有潛力的免疫檢查點之一，TIGIT仍有不少門檻需要跨越。而最明顯的“硬傷”就是TIGIT單藥療效低。這也影響了TIGIT抑制劑的臨床突破點，更多是尋求合適的協(xié)同用藥以增強免疫治療的效果。

在分子機制層面，科學(xué)家已驗證了TIGIT單抗和PD-1單抗聯(lián)用可取得更好的腫瘤臨床治療效果——同時防止或逆轉(zhuǎn)T細胞與NK細胞耗竭，提高藥效的同時，還能降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果。這種能力一度令TIGIT被視為免疫療法的熱點，甚至獲得“下一個PD-1”的稱號。

2020年ASCO大會上，TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗一項II期臨床的驚艷數(shù)據(jù)，讓羅氏成為業(yè)界關(guān)注的焦點。某種程度上看，這次成功，加速了包括本土藥企在內(nèi)的玩家紛紛下場。

然而，TIGIT的研究并未如業(yè)界期待的那樣進展快速且熱烈，反而接二連三傳來臨床失敗的消息，對TIGIT的信仰也在搖搖欲墜。

02 巨頭押寶，接連受挫

如果簡單粗暴地以數(shù)量來論，大概沒有哪家藥企比BMS更懂免疫檢查點抑制劑。在后者現(xiàn)有的商業(yè)化產(chǎn)品中，囊括了目前已經(jīng)得到驗證的三個靶點，除了上文提及的LAG-3，還有因諾獎名聲在外的PD-1和CTLA-4。

可失敗還是光臨了BMS。2月，BMS決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構(gòu)成三聯(lián)療法的一部分。

BMS首席醫(yī)學(xué)官Samit Hirawat透露，他們在聯(lián)合用藥時觀察到了毒性。Hirawat承諾，BMS會提供更多關(guān)于三聯(lián)療法的數(shù)據(jù)和細節(jié)，“但出于安全考慮”，該團隊決定在這個時候終止這項試驗。

此前，因臨床數(shù)據(jù)良好，行業(yè)對BMS-986207的期待值僅次于羅氏TIGIT抗體tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207與Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗體COM701的組合療法也在卵巢癌患者中取得積極結(jié)果，且耐藥性良好。

如今失敗，著實有些突然。BMS-986207的未來成謎，可對于BMS來說，TIGIT項目還有“PlanB”。

2021年5月，BMS用2億美元首付款、13.6億美元潛在的里程碑付款以及凈產(chǎn)品銷售的兩位數(shù)分層特許權(quán)使用費，從Agenus引進雙特異性抗體AGEN1777的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

AGEN1777是一款潛在first-in-class的TIGIT雙抗。經(jīng)過工程改造，該雙抗具有增強的Fc區(qū)，可實現(xiàn)高結(jié)合親和力并改善T和NK細胞的活化。通過靶向在T細胞和NK細胞上表達的主要抑制受體，該雙抗可提高抗腫瘤活性，藥物機制與羅氏開發(fā)的tiragolumab相似。

臨床前研究證實，AGEN1777在PD-1單藥或TIGIT單藥無效的腫瘤模型中，顯示出巨大的治療潛力。

與BMS自主研發(fā)采用Fc端ADCC作用活性降低的抗體策略不同，AGEN1777采用了Fc端增強型設(shè)計，可見BMS正在對TIGIT作用的多種可能性進行嘗試。

TIGIT的領(lǐng)頭羊羅氏旗下的tiragolumab同樣選擇了保留Fc功能。然而，羅氏卻不止一次在TIGIT項目栽跟頭。

2022年3月，羅氏宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細胞肺癌的III期臨床SHYSCRAPER-02未達到PFS的主要終點；2022年5月，羅氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析時，未能達到共同主要研究終點之一的PFS，試驗失敗。

業(yè)內(nèi)人士分析，與PD-1/L1聯(lián)用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的強效掩蓋了TIGIT抑制劑的治療效力，也可能是過于積極的前期試驗結(jié)果，不具有太多代表性，卻放大了大家對TIGIT抑制劑后期臨床的期待。

通常，III期臨床樣本量的增加，加大了臨床的操作難度，后期臨床的失敗并不鮮見。所以，羅氏并不氣餒，他們并在公告中強調(diào)，聯(lián)合治療帶來數(shù)值上的改善，研究將繼續(xù)進行，直至下一次中期分析及OS分析。對2023年的展望中，羅氏也把TIGIT資產(chǎn)列在值得關(guān)注的計劃內(nèi)。

03 日益擁擠的新賽道

在TIGIT抑制劑進入臨床前，羅氏的科學(xué)家們坐過很長一段時間的冷板凳。

2016年5月，羅氏開啟TIGIT抗體tiragolumab的I期臨床試驗，默沙東緊隨其后，于同年12月開啟TIGIT抗體MK7684的I期臨床研究。

默沙東TIGIT項目臨床階段（來源：官網(wǎng)）

2021年，TIGIT賽道大爆發(fā)，相關(guān)合作交易金額有幾十億美元。其中，也出現(xiàn)了本土藥企的身影。

2021年6月，GSK與iTeos Therapeutics達成合作協(xié)議，引進后者研發(fā)的TIGIT單抗EOS-448，GSK為此支付約21億美元（6.25億美元預(yù)付款和14.5億美元里程碑金額）。2021年11月，吉利德向Arcus Biosciences支付了7.5億美元，獲得包括兩款靶向TIGIT在內(nèi)的Arcus多個臨床研發(fā)項目。2021年12月，諾華以3億美元預(yù)付款，6億美元或7億美元的額外付款，18.95億美元里程碑款，獲得百濟神州TIGIT抗體的美國、加拿大、歐洲多國及日本的權(quán)益。

國內(nèi)，百濟神州TIGIT單抗ociperlimab的研發(fā)走在前列。資料顯示，該藥具有完整的Fc功能、能夠有效與C1q及Fcγ受體結(jié)合，引發(fā)抗體依賴的細胞毒作用，且與抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

早在2020年，百濟神州創(chuàng)始人王曉東就表示，公司研發(fā)管線中最為期待的產(chǎn)品是TIGIT抗體。現(xiàn)階段，ociperlimab聯(lián)合治療非小細胞肺癌的兩項研究已處在III期臨床階段。

百濟神州TIGIT III期臨床項目（來源：官網(wǎng)）

百濟神州TIGIT III期臨床項目（來源：官網(wǎng)）

但鑒于羅氏等MNC的接連失利，業(yè)界對ociperlimab的態(tài)度也轉(zhuǎn)向謹慎。

信達生物是第一家在國內(nèi)開展TIGIT藥物臨床研究的企業(yè)。去年ESMO IO大會上，信達生物公布了TIGIT單抗IBI939聯(lián)合信迪利單抗一線治療非小細胞肺癌臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)時，信達生物制藥集團高級副總裁周輝表示，該研究展現(xiàn)出較長的無進展生存期，療效令人鼓舞，接受聯(lián)合治療的受試者發(fā)生的安全性事件整體可控，未出現(xiàn)新的安全性信號。

2021年10月，康方生物的TIGIT抑制劑AK127聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗AK104治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的I期臨床試驗，在澳大利亞完成首例患者給藥。

非臨床資料顯示，AK127具有高效阻斷TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配體，兩者結(jié)合會抑制T細胞及NK細胞活性。這提示，AK127可有效接觸免疫細胞活性抑制，使免疫細胞恢復(fù)正常免疫功能。

除了上述本土藥企之外，恒瑞醫(yī)藥、君實生物、百奧泰等紛紛入局，各家對于Fc功能的編輯也各不相同。

從藥物設(shè)計機制上講，TIGIT單抗的差異化表現(xiàn)在Fc功能上?？贵wFc功能的存在或缺失，是否會對抗TIGIT抗體的臨床療效產(chǎn)生影響，仍有待觀察。是繼續(xù)開發(fā)Fc活性強的IgG1抗體，利用Fc介導(dǎo)的ADCC或/CDC活性，耗竭TIGIT配體高表達的腫瘤Tregs細胞？還是開發(fā)Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗體，直接阻斷TIGIT活性以恢復(fù)T細胞殺傷功能，并增強NK細胞的殺傷功能？太多問題需要回答。

過去的2022年，TIGIT研究接連失敗，但對于創(chuàng)新藥來說，失敗或許才是常態(tài)。TIGIT靶點作用機制仍有待進一步厘清，相關(guān)作用還在摸索中。期待“下一個PD-1”早日出現(xiàn)。

參考文獻：

舉步維艱，TIGIT抑制劑能否成為下一個PD-1單抗？；健康界TIGIT潰敗眾生相：羅氏夢碎、百濟失掉主心骨or趕超MNC、一眾Biotech該放棄嗎？；E藥經(jīng)理人猶豫還是ALL IN？TIGIT首個全球三期臨床失??；BIG生物創(chuàng)新社讓羅氏「摔了兩跤」的TIGIT賽道，百濟、信達、康方…能否成為「黑馬」？；insight數(shù)據(jù)庫TIGIT啟示錄：難以撼動的PD-1，九死一生的創(chuàng)新；動脈新醫(yī)藥

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