李文斌教授：首例膠質(zhì)母細胞瘤四特抗體免疫療法臨床研究，或可改變患者帶瘤生存現(xiàn)狀

高級別膠質(zhì)瘤是腦癌中最常見的類型，占所有CNS惡性原發(fā)腫瘤的一半以上。而膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最常見的惡性原發(fā)性腫瘤，其死亡率也居高不下。近年來，隨著免疫治療研究地深入，也有很多研究項目在逐漸展開。其中，GNC-039項目是世界首例進入臨床的四特抗體研究。

近期，【腫瘤資訊】就相關(guān)研究采訪了GNC-039項目的主要研究者——首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合治療病區(qū)主任李文斌教授，請他就此項研究進行簡要分享。

(資料圖片)

李文斌教授

主任醫(yī)師、教授、博士生導師

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任

國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)(首醫(yī))研究院副院長

首都醫(yī)科大學腫瘤學系主任

中國藥促會腦神經(jīng)藥物臨床研究專業(yè)委員會副主委

中國抗癌協(xié)會期刊出版部部長

腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主委

《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委

《中國衛(wèi)生標準管理》總編輯

《醫(yī)學參考報神經(jīng)腫瘤?？分骶?/p>

北京市中西醫(yī)雙領(lǐng)軍專家

2020年國之名醫(yī)優(yōu)秀風范，美國南佛羅里達大學名譽研究員

善長顱內(nèi)惡性腫瘤的化綜合治療，主持20余項國內(nèi)國際多中心藥物臨床試驗，其中兩項國家十三五重點創(chuàng)新藥物I期臨床試驗。

美國GBM AGILE國際多中心臨床試驗中國總協(xié)調(diào)人，發(fā)表學術(shù)論文100余篇。

高級別腦膠質(zhì)瘤的治療，亟需要更多探索

關(guān)于復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤，目前NCCN指南中的很多選項里第一項即是臨床試驗。這說明現(xiàn)在全世界的神經(jīng)腫瘤專家對現(xiàn)有的藥物尚不滿意，也都在希望有新的藥物試驗?zāi)軌驇砀玫难芯繑?shù)據(jù)。

在現(xiàn)有的NCCN指南推薦方案中，比如貝伐珠單抗、密集方案的替莫唑胺，或者是兩藥聯(lián)合，以及CCNU（洛莫司?。?，這些傳統(tǒng)的藥物仍有許多不足。對于復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤，患者的生存期較短，中位OS只有7~9個月。

正因為這樣，大家都在探索新的藥物試驗。目前的重點主要是在靶向治療、免疫治療及天然藥物三個方面。

EGFR四特抗體研究機制、GNC-039項目進展淺析

GNC-039項目的四特抗體（結(jié)合EGFRvIII、PD-L1、CD3、4-1BB四個靶點）設(shè)計是世界首創(chuàng)的進入臨床的研究項目?，F(xiàn)在國際上大部分研究還處于三抗時代，而四抗的設(shè)計類似于CAR-T療法的設(shè)計，不同的是CAR-T是在體外培養(yǎng)T細胞，而GNC-039研究則是在體內(nèi)培養(yǎng)T細胞。

EGFRvIII的靶點，對于膠質(zhì)母細胞瘤更具有針對性。有相當大一部分膠質(zhì)母細胞瘤患者存在EGFRvIII突變，而這樣的設(shè)計，可以使培養(yǎng)出來的T細胞更具有殺傷力，從而有的放矢地攻擊腫瘤細胞。

GNC-039項目目前還處于Ⅰ期臨床試驗階段，全國共納入22例患者，在天壇中心有16例，這其中有13例患者仍在存活，而且大部分患者病情比較穩(wěn)定。

對于腫瘤而言，我們無法指望哪種藥物能夠突然間把腫瘤消滅，實際上，能夠長期帶瘤生存也是很不錯的結(jié)果，就如同高血壓等慢性疾病一樣，這個理念也已經(jīng)逐漸改變了。

在本研究中，目前多數(shù)患者處于疾病穩(wěn)定（SD），部分患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小，但尚未到研究終點，還不能統(tǒng)計出完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。當然，我們希望患者的生存期越長越好，目前有一個患者在用藥后生存已達1年8個月，這個趨勢還是比較明顯的。

在安全性方面，GNC-039項目的不良反應(yīng)比預想的要好得多。理論上，四特抗體的不良反應(yīng)應(yīng)該是較嚴重的，但在實際試驗中，患者用藥后不良反應(yīng)相對較輕，也都可控。

GNC-039的探索未曾止步，患者獲益才是根本目標

按照Ⅰ期臨床的方案設(shè)計，首先在入組患者方面，還需要做樣本量的擴展，其次是針對藥物劑量進行更精確的探索，以期為開展Ⅱ期臨床試驗進行鋪墊，而Ⅱ期臨床試驗的主要目的就是療效了。

現(xiàn)在大部分的患者都活著，就是好事。免疫治療與靶向治療不同，作用時間相對較慢，理論上講，患者堅持的時間越長，他獲益的可能性就越大。

所以，我們特別關(guān)心的是能夠納入多少患者，有多少人能夠長期存活。同時，我們也期待Ⅰ期臨床試驗?zāi)軌蛉〉貌诲e的數(shù)據(jù)，為接下來的Ⅱ期試驗、甚至是上市做好充足的準備。

張力教授：EGFR×HER3雙抗ADC初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，肺癌治療精準化更進一步

隨著肺癌治療精準化的發(fā)展，多種藥物接連面世，受益人群進一步細分，肺癌治療迎來百花齊放的時代。而抗體偶聯(lián)（ADC）藥物有著精準殺傷腫瘤細胞、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，符合精準治療的發(fā)展趨勢。目前EGFR×HER3雙抗ADC相關(guān)臨床研究正在進行當中，【腫瘤資訊】特別邀請到該研究主要研究人、中山大學腫瘤防治中心張力教授，為我們介紹EGFR×HER3雙抗ADC藥物的特點，以及該藥物臨床研究的初步結(jié)果。

張力教授、主任醫(yī)師，博士生導師

中山大學腫瘤防治中心，內(nèi)科主任，博導，肺癌首席專家

中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會 主任委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會 副主任委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤防治科普專業(yè)委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學會（CSCO） 常務(wù)理事

CSCO-免疫治療專家委員會 候任主委

廣東省醫(yī)學會臨床研究學分會 主任委員

廣東省臨床醫(yī)學學會精準醫(yī)療專業(yè)委員會 主任委員

廣東省醫(yī)學領(lǐng)軍人才、“特支計劃”杰出人才（南粵百杰）

HER2-ADC治療精準識別、局部殺傷，肺癌ADC治療未來可期

張力教授：化療是肺癌治療不可忽視的方式，前一代化療藥物可以說是“沒有選擇地殺傷”，普遍地針對生長速度快的細胞，因此除了腫瘤細胞外，還會誤傷一些正常體內(nèi)長的比較快的細胞，例如：脫發(fā)、白細胞下降、黏膜潰瘍等，還會造成惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)。而ADC藥物是抗體偶聯(lián)化療藥物，也就是靶向化療藥物，可以通過精準識別腫瘤細胞表達的抗原，將化療藥物引導至腫瘤局部殺傷腫瘤細胞，而且通常情況下腫瘤受體內(nèi)吞后化療藥物才會釋放出來。所以ADC藥物不只是在肺癌、乳腺癌領(lǐng)域有很好的前景，相信未來10年或20年我們的常規(guī)化療藥物在腫瘤治療中的地位將慢慢下降，ADC類的靶向化療藥物有望成為化療領(lǐng)域的主力軍。

乳腺癌作為HER2高表達的癌種，在ADC治療方面取得了不錯的成果，已經(jīng)有ADC藥物獲得了突破性療法認定并獲批上市。而肺癌領(lǐng)域除了HER2之外，還有HER3、EGFR、Trop-2等靶點，相應(yīng)的ADC藥物可以通過特異性結(jié)合而精準殺傷腫瘤細胞，同時減少全身毒性，這無疑是非常明顯的優(yōu)勢。

目前在肺癌領(lǐng)域內(nèi)，比較受關(guān)注的有HER2、HER3、EGFR、TROP2這些靶點的ADC藥物研發(fā)。這些ADC類藥物都是針對腫瘤細胞表面的單一靶點。我們中山大學腫瘤防治中心近期牽頭開展了一項EGFR×HER3雙抗ADC的臨床研究，這也是目前國際上唯一一個進入臨床的雙靶點ADC類的藥物。無論腫瘤表達的是EGFR或HER3，我們這款雙抗ADC藥物都能精準定位。初步臨床數(shù)據(jù)非常令人鼓舞：無論是非小細胞肺癌、小細胞肺癌、甚至是鼻咽癌，我們都看到了非常強烈的有效性信號。相信這款雙抗ADC有望獲得我們國家藥監(jiān)部門突破性療法認定?，F(xiàn)在我們還在I期研究當中，希望在不久的將來，可以進入III期臨床試驗階段，并且獲批上市。

全球唯一在研EGFR×HER3雙抗ADC療效初顯，有望獲得突破療法認定

張力教授：我中心牽頭開展的這項EGFR×HER3雙抗ADC的臨床研究是全球唯一在臨床研究階段的EGFR×HER3雙抗ADC。入組患者首先經(jīng)過了兩個階段。首先是劑量爬坡階段，隨著體重增加給藥劑量也逐漸增加，屬于Ia期。到達我們研究者認為比較合適的劑量后就進行了劑量拓展階段，也就是Ib期。近年來無論美國FDA還是我們中國的CDE，都要求新藥在進入II/III期臨床研究前進行給藥劑量的優(yōu)化調(diào)整，我們這個臨床研究也遵循這些指導原則在劑量擴展階段進行了多個劑量優(yōu)化的擴展研究，力求找到最佳給藥劑量和給藥間隔。

現(xiàn)在該I期研究已經(jīng)入組了接近130例晚期腫瘤患者，入組患者基本上都是經(jīng)過常規(guī)治療失敗后沒有其他治療方式，處于末線治療階段的患者。其中約80%的患者是非小細胞肺癌，另外還有小細胞肺癌和頭頸部腫瘤的患者?？傮w來講這款藥物的客觀有效率還是非常令人滿意的，觀察到了比較理想的腫瘤縮小和控制?，F(xiàn)在該研究處于I期臨床研究階段，具體數(shù)據(jù)還不方便詳細透露，關(guān)于緩解期的時長我們在觀察中也還沒有得到完整數(shù)據(jù)。我們也希望獲得初步研究結(jié)果后可以跟CDE進行溝通，獲得突破性療法認定，盡快地進入注冊臨床試驗階段。

安全性同樣可靠，ADC藥物有望改寫肺癌治療格局

張力教授：剛才也提到，希望這款EGFR×HER3雙抗ADC藥物可以盡快進入注冊臨床試驗階段，未來再向一線治療、甚至更早期治療去逐步推進，擴大適用人群。目前需要先經(jīng)過單臂II期研究獲得臨床批準，隨后在III期臨床試驗中進一步驗證它的療效數(shù)據(jù)。

另外，大家可能比較關(guān)心該藥物的安全性問題。目前的安全性是非常令人鼓舞的，主要不良反應(yīng)為血液學毒性并沒有觀察到其他較大的不良安全信號。如間質(zhì)性肺炎、其他化療引起的不良反應(yīng)還沒有觀察到。這也體現(xiàn)了ADC藥物高度的靶向性，在殺傷腫瘤細胞同時并不會帶來“誤傷”，這可能會對未來肺癌的治療格局造成影響?？傮w來說，還是希望該藥物可以盡早進入臨床，讓更多患者受益。

張劍教授：EGFR×HER3雙抗ADC目標破解HER2耐藥難題，初步臨床數(shù)據(jù)療效喜人！

HER2是乳腺癌靶向治療中備受關(guān)注的靶點之一，HER2靶向藥物的發(fā)展也歷經(jīng)多個階段，從以大分子單抗、小分子靶向藥為基礎(chǔ)的治療方案到如今抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)的加入，研究者一直致力于解決HER2耐藥的難題。近期，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院開展的EGFR×HER3雙抗ADC藥物臨床研究引發(fā)關(guān)注，【腫瘤資訊】特別邀請該研究牽頭人之一復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授與我們分享該類創(chuàng)新藥物的作用機制與初步臨床數(shù)據(jù)。

張劍 教授

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院一期臨床研究病房 行政主任

腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師

上海“醫(yī)苑新星”杰青人才獲得者

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 常委

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 青委會副召集人

長江學術(shù)帶乳腺聯(lián)盟 YBCSG 主委

CSCO乳腺癌專家委員會 委員

中國研究型醫(yī)院協(xié)會乳腺專業(yè)委員會青委會 副主委

國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測青委會 副主委

上海市抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會 候任主委

上海市抗癌協(xié)會腫瘤藥學專業(yè)委員會 副主委

上海市抗癌協(xié)會腫瘤心臟病學專業(yè)委員會 副主委

CSCO腫瘤支持與康復治療專家委員會 常委

中國康復醫(yī)學會腫瘤康復專業(yè)委員會 常委

CSCO青年專家委員會 常委

中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床研究管理學專業(yè)委員會 委員

《Diseases ＆ Research》副主編

第一/共一/通訊發(fā)表SCI論文50余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res等）

ADC研發(fā)如火如荼，EGFR×HER3雙抗另辟蹊徑發(fā)力耐藥難題

張劍教授：目前ADC研發(fā)迅速發(fā)展，已涌現(xiàn)諸多藥物，但每種藥物其實都有其自身的特點。既往對于ADC藥物究竟能否在臨床實踐中得到應(yīng)用，能為患者帶來生存改善，存在一定爭議，直至DS-8201和IMMU-132在臨床研究中相繼取得成功，ADC藥物的應(yīng)用前景逐步得到認可。由于“旁殺”效應(yīng)的存在，新式ADC藥物不需要如既往藥物般僅對陽性甚至強陽性患者起效，甚至無需生物標志物篩選便能取得很好的療效（需要臨床試驗驗證），比如DS-8201和IMMU-132分別在HER2+/HER2低表達乳腺癌中以及TROP-2為靶點的非選擇性三陰性乳腺癌后線解救治療中獲批相應(yīng)適應(yīng)證。

DS-8201和IMMU-132相較于現(xiàn)有標準治療仍然有頗為亮眼的臨床數(shù)據(jù)，這引發(fā)了國際上對于ADC藥物的研發(fā)熱潮，這一類藥物多數(shù)為單克隆抗體偶聯(lián)小分子毒性藥物。我們現(xiàn)在看到，雙抗、多功能抗體的研發(fā)正如火如荼，據(jù)臨床注冊研究數(shù)據(jù)顯示目前有上百款雙抗藥物正在進行探索。是否有可能把雙抗偶聯(lián)小分子毒性藥物？這樣設(shè)計的ADC藥物事實上并不多，也更具挑戰(zhàn)，因為雙抗的加入可能不止導致療效的增加，也可能導致毒性的增加，所以還需要更多臨床研究驗證基于雙抗的ADC藥物的合理性、有效性、安全性。

近期，由吳炅教授和我牽頭的EGFR×HER3雙抗ADC藥物臨床研究，有可能從靶點角度為克服HER2 ADC、TROP-2 ADC的原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥提供一個可能的解決方案，該藥是全球唯一一個在臨床在研的EGFR×HER3雙抗ADC，是一個First-in-class的ADC藥物。EGFR作為一個普遍存在的跨膜蛋白，在乳腺癌、頭頸部腫瘤、肺癌中都有較高表達，該靶點可以在ADC藥物中起到很好的“帶頭作用”，而HER3抗體此前也給我們留下過深刻的印象。我們將竭盡全力使EGFR×HER3雙抗ADC藥物發(fā)揮最真實的效應(yīng)，在合適的劑量為患者提供更好的體驗、更好的療效。

新藥劍指HER2耐藥難題，更換靶點巧妙“繞過”耐藥機制

張劍教授：雙抗ADC藥物的目標之一是克服目前已上市HER2藥物的耐藥問題。目前，針對HER2 ADC藥物的耐藥問題，通?？赡苁且騂ER2靶點的下調(diào)或缺失導致，也可能因HER2表達腫瘤克隆的清除，而使HER2低表達或不表達的腫瘤克隆獲得優(yōu)勢；但無論如何，此時都可能出現(xiàn)EGFR和HER3的繼發(fā)高表達，從而產(chǎn)生針對這兩個靶點的治療機會。這些機制對于原發(fā)性耐藥患者亦可適用。

基于此，我們認為從機制上，對HER2 ADC藥物耐藥后的患者使用與HER2共同家族的 EGFR×HER3 雙抗ADC藥物有可能產(chǎn)生一定的藥效，從而克服HER2 ADC的原發(fā)或繼發(fā)性耐藥，本次臨床研究的開展也是意在驗證該理論。

該理論同樣適用于TROP2 ADC藥物的耐藥問題，TROP2的耐藥機制也十分多樣，無法完全闡明，但無論如何，其原發(fā)性耐藥、繼發(fā)性耐藥可以嘗試通過更換靶點“繞開”TROP2表達相關(guān)的耐藥問題。未來，這種思路有望經(jīng)過驗證后，成為三陰性乳腺癌或難治性HR+乳腺癌的潛在治療方案，我們對此持積極態(tài)度。

研究初步數(shù)據(jù)喜人，生物標志物探索解答優(yōu)勢人群篩選難題

張劍教授：本次研究由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院牽頭，主要在乳腺癌領(lǐng)域深入開展。目前已入組7例患者，包括HER2陽性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰乳腺癌等多種分子分型患者，這些患者的共同點是都曾經(jīng)多線治療失敗而進展的晚期患者。

目前，已有2例HER2陽性乳腺癌患者觀察到了持續(xù)的腫瘤縮小，其中1例6線經(jīng)治（含2種HER2-ADC藥物經(jīng)治失敗）患者達到PR，另1例4線經(jīng)治（同樣含2種HER2-ADC藥物經(jīng)治失敗）患者達到SD，提示了對于前述理論的驗證。此外，有2例三陰乳腺癌患者進行了腫瘤評估，同樣觀察到持續(xù)的腫瘤縮小，其中1例經(jīng)7線治療的患者達到PR，1例經(jīng)2線治療的患者達到SD。上述結(jié)果也鞏固了我們對該研究的信心，未來我們將考慮進一步擴大入組人群，進一步證實EGFR×HER3 ADC藥物的真實療效，具體的研究開展將需要我們的研究人員、相關(guān)部門、參與者共同探討。

我們認為，未來在除持續(xù)入組HER2陽性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰乳腺癌等我們感興趣的患者群體外，我們還有必要加入一些轉(zhuǎn)化性生物標志物的檢測，甚至建立一些伴隨診斷。以此前的HER2 ADC藥物為例，雖然對于HER2低表達的患者也能起效，但如果患者的HER2是0表達呢？有可能會證實也部分有效。這提示對于本EGFR×HER3雙抗ADC藥物來說，我們同樣需要明確生物標志物對于療效的預測效力，如果其能在0表達患者中體現(xiàn)療效，是否說明未來其臨床應(yīng)用將不再需要生物標志物篩選？我認為這是一個好的突破方向——當然，希望和現(xiàn)實之間需要的是更加翔實的循證醫(yī)學證據(jù)，我們還有許多工作要做。

總體而言，目前我們認為EGFR×HER3 ADC藥物在乳腺癌中的應(yīng)用具有良好的前景，我們也希望在積累了足夠的患者數(shù)據(jù)后申請關(guān)鍵研究，也盼望該藥能盡早上市，為國內(nèi)乳腺癌患者的治療帶來積極影響，甚至有望更新部分類型乳腺癌的治療格局。

來源：腫瘤資訊

關(guān)鍵詞： 臨床研究 腫瘤細胞 中國抗癌協(xié)會 化療藥物