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司美格魯肽帶來(lái)的減肥藥大火，讓GLP-1靶點(diǎn)成為醫(yī)藥廠商競(jìng)相追逐的下一個(gè)“賺錢(qián)利器”。

從單靶點(diǎn)諾和諾德的司美格魯肽（Ozempic，糖尿病版本；Wegovy，減肥版本），到雙靶點(diǎn)禮來(lái)的替爾泊肽（Mounjaro），醫(yī)藥大廠間的競(jìng)爭(zhēng)逐漸白熱，產(chǎn)品上市就賣(mài)爆，不斷刷新銷(xiāo)售記錄，也讓減肥臨床開(kāi)的越來(lái)越多越來(lái)越快。

01 GLP-1靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈，巨頭已想好對(duì)策

根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)，公司的司美格魯肽各個(gè)版本共計(jì)銷(xiāo)售約124億美金，同比增長(zhǎng)高達(dá)77%。其中司美格魯肽減肥版本產(chǎn)品Wegovy 8.77億美元。

2022年5月，禮來(lái)GLP-1/GIP 雙靶點(diǎn)長(zhǎng)效制劑替爾泊肽獲得FDA批準(zhǔn)上市，上市后其處方量提升節(jié)奏遠(yuǎn)超度拉糖肽與司美格魯肽，2022年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額4.83億美元。

諾和諾德與禮來(lái)取得的這種銷(xiāo)售速度和規(guī)模，背后是消費(fèi)邏輯的改變。

見(jiàn)智研究（公眾號(hào)：見(jiàn)智研究Pro）認(rèn)為，減肥市場(chǎng)相對(duì)于傳統(tǒng)醫(yī)藥市場(chǎng)，是一個(gè)全新的故事，因?yàn)樗趶乃幤肥袌?chǎng)轉(zhuǎn)向消費(fèi)品市場(chǎng)，而這個(gè)轉(zhuǎn)變正是資本市場(chǎng)最青睞的故事，產(chǎn)品銷(xiāo)售天花板將被大幅提高。

資本市場(chǎng)也用錢(qián)做出了投票。目前，諾和諾德、禮來(lái)已成為市值排名第二和第三的藥企，但是排名第一的強(qiáng)生，其業(yè)務(wù)還包括消費(fèi)者健康和醫(yī)療。在純藥企中，諾和諾德和禮來(lái)的市值已然位居前二。

正是看到這樣廣闊的“錢(qián)景”，國(guó)內(nèi)眾多廠商也快速跟進(jìn)，除了大量公司仿制已有產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)在GLP-1靶點(diǎn)的創(chuàng)新產(chǎn)品也超過(guò)10家。

此外，從cxo龍頭藥明康德的22年財(cái)報(bào)中也可以看到GLP-1領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)激烈程度。

藥明康德在22年財(cái)報(bào)中，首次將新分子種類(lèi)相關(guān)(TIDES) 業(yè)務(wù)從Chemistry業(yè)務(wù)中獨(dú)立提出，該業(yè)務(wù)為多肽和寡核苷酸CRDMO，22年收入20.4億，同比增長(zhǎng)158.3%，并且預(yù)期未來(lái)兩年仍有大幅超越Chemistry業(yè)務(wù)增長(zhǎng)的潛力。

藥明康德預(yù)計(jì)23年TIDES業(yè)務(wù)增長(zhǎng)約為74%。而TIDES業(yè)務(wù)中最大的增長(zhǎng)來(lái)源，正是糖尿病/減肥市場(chǎng)GLP-1類(lèi)的多肽類(lèi)藥物。

由此可見(jiàn)，傳統(tǒng)的注射多肽類(lèi)GLP-1藥物競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)紅海化，未來(lái)降價(jià)不可避免。

患者的減肥焦慮將肯定會(huì)受益市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)而緩解，但藥廠的增長(zhǎng)焦慮也會(huì)隨之而來(lái)。在產(chǎn)品差異上逐漸遇到瓶頸，更好的患者依從性將是下一個(gè)方向。

02 從注射到口服，減肥藥的下一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域

由于注射劑型產(chǎn)品仍然存在侵入性、不便捷、易引起局部反應(yīng)等缺點(diǎn)，限制了其廣泛應(yīng)用，諾和諾德與禮來(lái)這兩家巨頭為了爭(zhēng)奪更多潛在患者，開(kāi)始發(fā)力口服減肥藥。

口服版本并不是簡(jiǎn)單的把注射劑直接口服，它也遇到了一些問(wèn)題，但是巨頭們?cè)?strong>口服減重適應(yīng)癥的臨床上，已經(jīng)在全球加速了。

2023年4月，諾和諾德在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估每日服用1次司美格魯肽50mg片劑在中國(guó)超重或肥胖成人中的療效和安全性。這是諾和諾德在中國(guó)啟動(dòng)的司美格魯肽片劑的第一項(xiàng)減肥III期研究。

3月，諾和諾德公布了司美格魯肽口服版本25mg和50mg在2型糖尿病人群中的降糖和減重效果。在堅(jiān)持司美格魯肽片劑治療且無(wú)需接受其它2型糖尿病藥物治療的人群中，25mg和50mg劑量可分別將受試者的體重減輕7.0kg和9.2kg，減重效果顯著優(yōu)于7mg和14mg劑量。

目前，司美格魯肽片劑7mg和14mg規(guī)格已在美國(guó)獲批用于治療2型糖尿病。而在今年6月，諾和諾德也將公布司美格魯肽片劑50mg規(guī)格在美國(guó)、歐洲和日本超重或肥胖人群中的減肥數(shù)據(jù)。

司美格魯肽注射版本則在68周平均體重減輕18KG，對(duì)比口服最高劑量50mg的減重9.2KG，注射效果更為顯著。從口服版本最高50mg的劑量來(lái)看，顯然成本也會(huì)更高。

這是因?yàn)樗久栏耵旊氖且环N多肽類(lèi)藥物，口服司美格魯肽的生物利用度較低（0.4％-1％），也就是大部分吃進(jìn)胃里的成分都被分解無(wú)法起效，其中只有最多1%能起效。因此，司美格魯肽的口服劑量是皮下劑量的7到14倍（以毫克為單位），并且需要每天服藥而不是每周給藥。

同時(shí)，司美格魯肽的口服藥物還有著嚴(yán)格的使用條件，應(yīng)在早晨空腹時(shí)用一小口水（不超過(guò)4盎司）服用，同時(shí)在此后的至少半小時(shí)內(nèi)不能飲食，以避免食物對(duì)藥物的干擾。

正是由于多肽類(lèi)藥物直接做口服版本效果受限，禮來(lái)另辟蹊徑，2018年從Chugai制藥購(gòu)買(mǎi)了一款小分子口服非肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑LY3502970（Orforglipron），獲得全球開(kāi)發(fā)權(quán)益。相較于多肽類(lèi)藥物最高1%的生物利用度，LY3502970口服生物利用度為21%-28%。

在22年10月公布1期減重?cái)?shù)據(jù)來(lái)看，在接受LY3502970治療第84天，不同劑量LY3502970組患者減重1.6kg～5kg（安慰劑組體重增加0.5kg），效果明顯。

此外，LY3502970關(guān)于肥胖適應(yīng)癥的2期臨床（NCT05051579）已經(jīng)結(jié)束，暫未公布結(jié)果。但禮來(lái)已經(jīng)計(jì)劃在2023年啟動(dòng)LY3502970在2型糖尿病和肥胖方面的3期臨床試驗(yàn)。

而在4月7日，禮來(lái)在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（ACHIEVE-4），旨在評(píng)估LY3502970（遞增劑量，每日1次）對(duì)比甘精胰島素（個(gè)性化劑量，每日1次）在心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者中的安全性和有效性。

見(jiàn)智研究認(rèn)為，雖然這項(xiàng)臨床并不是減重適應(yīng)癥，但它的意義在于是全球首個(gè)小分子GLP-1靶點(diǎn)藥物的3期臨床，如果最終成功上市，存在超適應(yīng)癥用藥的可能，會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品銷(xiāo)售的提前爆發(fā)。

此前，禮來(lái)的GLP-1R/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide）在去年上市后就已經(jīng)取得輝煌戰(zhàn)績(jī)。

2023年2月6日，禮來(lái)宣布替爾泊肽在中國(guó)肥胖或超重成人中開(kāi)展的III期試驗(yàn)SURMOUNT-CN達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。

該試驗(yàn)治療72周時(shí)，替爾泊肽的平均體重降幅在5mg、10mg和15mg劑量組為分別為15.0%、19.5和20.9%，而安慰劑組的體重降幅僅為3.1%。這也意味著替爾泊肽減肥適應(yīng)癥在中國(guó)的上市日期已近。

LY3502970將會(huì)在很大可能上成為替爾泊肽的補(bǔ)充產(chǎn)品，相比于多肽類(lèi)藥物，小分子藥物擴(kuò)產(chǎn)難度大幅降低，這也將緩解目前全球多肽類(lèi)藥物產(chǎn)能緊缺的現(xiàn)狀，同時(shí)能以更低的成本帶給禮來(lái)新的增長(zhǎng)。

綜上：無(wú)論是從藥效本身，還是患者依從性上進(jìn)行改善，減肥藥廠商已經(jīng)比減肥患者更焦慮了。

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