專利一直都是藥企間博弈的主戰(zhàn)場。隨著MNC不少創(chuàng)收產(chǎn)品的專利到期，各家對于新療法的專利爭奪也呈現(xiàn)白熱化。降脂賽道的PCSK9藥物便是其中之一。

2007年，安進科學家首次披露其解析PCSK9的晶體結(jié)構(gòu)，并證實PCSK9可通過與低密度脂蛋白受體的緊密結(jié)合發(fā)揮作用。這為開發(fā)新型降脂藥物打開了思路。再生元科學家開發(fā)的REGN727/SAR236553也很快披露早期臨床數(shù)據(jù)。

(相關(guān)資料圖)

數(shù)年后，兩款PCSK9抑制劑相繼獲批，也由此拉開了安進與賽諾菲/再生元專利戰(zhàn)的序幕。值得注意的，不僅是這個案子的結(jié)果一再反轉(zhuǎn)，還有其他MNC乃至行業(yè)組織、政府的參與。

美國政府最近聯(lián)合多家藥企，對賽諾菲/再生元表示支持。隨著案件來到美國最高法院，考慮到當前僅有三款PCSK9產(chǎn)品獲批上市，專利問題最終的結(jié)果是否加高先行者的壁壘，抑或解放更多的市場活力，迎來PCSK9藥物市場的繁榮？

另一方面，戰(zhàn)火尚未蔓延到的本土市場，國內(nèi)創(chuàng)新藥企是否能夠把握機會，實現(xiàn)彎道超車？

01 巨頭創(chuàng)新壟斷在左

近日，輝瑞、Viatris、美國政府和其他公司聯(lián)名向美國最高法院上書，其核心爭議點為安進的PCSK9抑制劑Repatha的專利壟斷問題。

雙方各執(zhí)一詞。站在賽諾菲/再生元一邊的輝瑞及政府有關(guān)人員認為，賽諾菲/再生元產(chǎn)品Praluent和Repatha結(jié)構(gòu)并不一致，創(chuàng)新能力必須得到保護，安進試圖淡化賦能的法律標準將扼殺所有行業(yè)的創(chuàng)新。

但安進并不這樣認為，雖然兩款藥物結(jié)構(gòu)不同，但表位與Repatha專利保護的表位重疊，賽諾菲/再生元侵犯了其相應的專利，甚至，如果沒有這種專利的廣泛保護，專利制度激勵的將是抄襲者，而不是下一個重大突破。

在最新的一份回應中，安進提到，PCSK9專利正是創(chuàng)新驅(qū)動力的證明，其開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了一類降低壞膽固醇的抗體，從而預防危及生命的心臟病發(fā)作和中風。

只可惜，安進預想的天平傾斜并沒有到來。美國最高法院在其簡報中表示，無法支持安進的專利權(quán)，因為安進無法援引專利法提供的既定保護。

關(guān)于PCKS9的巨頭爭奪戰(zhàn)，實際上已經(jīng)拉扯多年。

起初，安進率先在2014年提起訴訟，指控Praluent侵犯其Repatha三項專利權(quán)。2016年，美國法院陪審團裁定安進專利中聲稱的權(quán)利要求有效，并對Praluent實施永久禁制令，關(guān)閉在美國市場生產(chǎn)及銷售Praluent的大門。

不僅如此，Praluent在歐洲市場也敗下陣來。根據(jù)德國法院的裁定，Praluent侵犯了安進Repatha的專利，并要求其退出德國市場。

但賽諾菲/再生元并沒有放棄，將矛頭轉(zhuǎn)向?qū)＠旧碓摬辉摫徽J定的問題。2019年，這兩家藥企成功說服法官，安進Repatha兩項專利的某些權(quán)利要求是無效的。這回輪到安進一再堅持。2021年，美國聯(lián)邦上訴法院駁回安進要求推翻裁決的請求后，案子被交到美國最高法院手中。

隨著安進與賽諾菲/再生元的專利爭奪愈演愈烈，不少巨頭也牽涉其中，紛紛站邊。

1月，艾伯維、BMS等藥企選擇支持安進。爭議焦點在于上訴法院的解釋，專利描述應允許熟練的專家達到權(quán)利要求的“全部范圍”，即能在不付出大量努力的情況下制造同一創(chuàng)新的所有變化。但按照艾伯維的說法，這可能會“減少有效的索賠范圍，特別是在化學、制藥和生物技術(shù)領域”。

這不免令人將艾伯維慣用的“專利叢林”聯(lián)系起來。通過各種延伸專利，艾伯維成功讓修美樂排除仿制藥，獨占市場多年。而反對安進專利主張的陣營，恐怕也有各自的算盤。

認為安進這類專利損害患者和付款人利益的輝瑞、禮來等，在PCKS9領域有所布局。公開資料顯示，禮來開發(fā)的抗體藥物LY3015014處于II期臨床，而輝瑞旗下的bococizumab雖然被擱置，但此前達到多個研究終點，而相關(guān)負責人也表達了繼續(xù)在心血管和代謝性疾病領域深耕的決心。

02 十億美元藍海在右

Repatha是安進在心血管領域布局的一款創(chuàng)新產(chǎn)品，2015年獲得FDA批準。作為PCKS9的先行者之一，Repatha可謂撐起了該細分市場的大半邊天。

2021年，全球PCSK9藥物創(chuàng)收規(guī)模達15.5億美元，其中Repatha以11.17億美元的銷售額，獨占約72%的市場份額。到了2022年，Repatha商業(yè)表現(xiàn)不錯，銷售額繼續(xù)攀升，達到12.96億美元。

反觀賽諾菲/再生元的Praluent，就顯得有些后勁不足。從研發(fā)進度上，Praluent原本要落后于Repatha半截，但審批階段，賽諾菲斥資6750萬美元買了一張快速審評券，最終使得Praluent成為全球首款上市的PCSK9抑制劑。從結(jié)果看，這搶先的幾個月并沒有帶來多少機會空間。2022年財報中，Praluent收入增長了72.5%，全年銷售額達到3.76億歐元。

業(yè)內(nèi)不乏有聲音認為，安進與賽諾菲/再生元的專利之爭結(jié)梁于此。兩款PCKS9抑制劑一度近身肉搏。為尋求更大的市場放量，安進2018年宣布將Repatha降價60%，隨后Praluent也跟進，但后者的銷售額迅速增長并沒有到來。

這并非PCSK9機制的無能。實際上，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，為供了降脂提供了一種全新的治療模式，因此被視作他汀類藥物之后的重磅品種。只不過，對于既有治療方案來說，PCSK9抑制劑的獲益成本太高。

當賽諾菲/再生元與安進糾纏之際，諾華試圖從其他藥物類型破局。

2021年，諾華在歐盟率先推出首款siRNA降血脂長效療法inclisiran。該藥給藥頻率比抗體更低，每年只需兩針，便能持續(xù)抑制肝臟PCSK9的合成、降低低密度脂蛋白膽固醇水平。

次年，inclisiran進入美國市場，銷售額增速迅猛。根據(jù)諾華財報顯示，僅2022年第一季度，inclisiran的收入就已超過2021全年的表現(xiàn)。

GlobalData預測，inclisiran憑借便利性優(yōu)勢，到2027年，銷售額有望達到25億美元，超過競爭產(chǎn)品Repatha和Praluent，后兩者預計2027年銷售額將分別達到22億美元和7.16億美元。

除此之外，越來越多的藥企進入PCSK9賽道，相關(guān)小分子藥物、環(huán)肽和ASO也頗受研究人員青睞，預計近幾年P(guān)CSK9靶向藥市場有望迎來爆發(fā)式增長。而后續(xù)給藥方式更為便捷的口服療法，以及維持療效時間更久的CRISPR單堿基編輯技術(shù)等成功開發(fā)，均有可能會帶來PCSK9格局的改變。

03 國內(nèi)藥企快步緊跟

近十年來，中國高膽固醇血癥患病率激增，預期2030年將達到1.1億人。這無疑是PCSK9藥物的廣闊市場之一。

Repatha與Praluent已先行進入中國，去年11月inclisiran也在華申報，進一步刺激了本土創(chuàng)新的發(fā)展，不少藥企投入PCSK9新藥如火如荼的研發(fā)當中。2022年，我國PCSK9抑制劑領域迎來井噴。

信達生物率先沖刺。去年6月，信達生物的托萊西單抗NDA獲受理。該藥是一款PCSK9單抗抑制劑，探索和優(yōu)化了長間隔給藥的治療方案。

其他藥企，諸如恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物產(chǎn)品均處于III期臨床研究階段。

其中，君實生物重組人源化抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗，是首款獲得CDE臨床批件的PCSK9單抗。根據(jù)已完成的I期和II期臨床研究結(jié)果，該藥安全性和耐受性良好，而且降脂療效顯著。

君實生物正在更廣泛的患者人群中（包括非家族性及雜合子型家族性高膽固醇血癥）、純合子型家族性高膽固醇血癥（罕見病）開展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。君實生物計劃在2024-2025年推動該產(chǎn)品上市。

而恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的抗PCSK9單抗SHR-1209皮下注射劑，以及康方生物與東瑞制藥共同開發(fā)的創(chuàng)新PCSK9單抗Ebronucimab也均觀察到明顯療效。

至于其他細分類型，僅少數(shù)有關(guān)PCSK9的小分子療法和核酸療法在研。

布局小分子PCSK9抑制劑的有西威埃醫(yī)藥的口服CVI-LM001、天廣實生物的MIL86，均處在II期臨床階段。

2022年，瑞博生物RBD7022注射液獲NMPA批準，在中國開展首次人體臨床試驗。不同于小分子和抗體降脂藥物，RBD7022是一種靶向肝細胞表達的PCSK9 mRNA，通過RNAi機制抑制PCSK9的表達，達到降低血脂的目的。

參考資料：

1.Big Pharma divided? Pfizer, AZ, Lilly and more support Sanofi in high-profile Amgen patent fight；fiercepharma2.US government, Pfizer and others side with Sanofi and Regeneron in Supreme Court patent case；endpts3.洞見研報、國盛證券研究所4.炙手可熱的降脂新星：PCSK9抑制劑；同寫意Biotech5.各官網(wǎng)

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