過(guò)去十年，是基因編輯快速發(fā)展的十年?；蚓庉嫾夹g(shù)以及CRISPR工具已經(jīng)深刻地改變了生物學(xué)研究，基因編輯技術(shù)，可能幫助人類解決某些生物難題，甚至輔助治療相關(guān)疾病。不過(guò)，作為過(guò)去半個(gè)世紀(jì)中最重要的科學(xué)突破之一，基因編輯技術(shù)引發(fā)的爭(zhēng)議也比任何其它領(lǐng)域都多。尤其是當(dāng)基因編輯的研究越來(lái)越深入到人類的遺傳，甚至試圖改變?nèi)祟惖倪M(jìn)化時(shí)，關(guān)于基因編輯的爭(zhēng)議也越大。

(資料圖)

從疾病治療到人體加強(qiáng)，基因編輯有沒(méi)有邊界？面對(duì)就像擁有了上帝般力量的基因編輯，在未來(lái)的某一天，我們是否能夠跨越這條界限？

基因編輯從治療開(kāi)始

基因編輯，本是為了治療而誕生。

人類的疾病可以粗略地分為三種類型。第一類是由遺傳因素主導(dǎo)的疾病，也就是我們通常所說(shuō)的遺傳病。第二類疾病是由于環(huán)境因素主導(dǎo)的疾病，比如細(xì)菌感染，病毒引起的普通感冒，或者骨折。而第三類疾病則是由遺傳因素和環(huán)境因素共同主導(dǎo)的疾病，比如癌癥、高血壓。

其中，對(duì)于遺傳因素主導(dǎo)的疾病，盡管小分子化藥和大分子抗體類藥物已經(jīng)取得了很大的成功，但這些藥物的發(fā)展也面臨著許多技術(shù)難題，并且，為了維持人體穩(wěn)態(tài)，往往需要患者長(zhǎng)期輸入治療性蛋白質(zhì)。類似癌癥，阿爾茨海默病等由多基因以及環(huán)境因素共同主導(dǎo)的第三類疾病，以現(xiàn)代的醫(yī)學(xué)水平想要實(shí)現(xiàn)治愈也非常困難。而基因療法作為一種可以實(shí)現(xiàn)治療性蛋白的長(zhǎng)期表達(dá)和組織特異性表達(dá)的治療方法，能夠實(shí)現(xiàn)治療傳統(tǒng)藥物不能治療的疾病，或大幅改善治療疾病的方式。事實(shí)上，面對(duì)很多先天性遺傳的疾病，這也是許多患者唯一的希望。

1990年，世界上開(kāi)展了第一例基因治療手術(shù)，針對(duì)的疾病就是重癥聯(lián)合免疫缺陷病，這是一種由于腺苷脫氨酶（ADA）缺陷所導(dǎo)致的嚴(yán)重綜合性免疫缺陷疾病。對(duì)這種疾病的患者來(lái)說(shuō)，周圍的世界無(wú)處不存在著危險(xiǎn)。哪怕和普通人共飲一杯水，甚至是在同一間房間里呼吸，都可能會(huì)帶來(lái)致命的后果。

基于此，科學(xué)家們使用病毒載體作為遞送方法，通過(guò)體外基因工程，將健康的ADA基因?qū)氲交颊咦陨砑?xì)胞中，并將編輯后的細(xì)胞重新注射回患者體內(nèi)。在治療的半年內(nèi)，患者體內(nèi)的免疫T細(xì)胞水平就恢復(fù)了正常。在接下來(lái)的2年里，患者的健康狀況也不斷得到改善，過(guò)上了和同齡人幾乎沒(méi)有差異的生活。

這一案例被認(rèn)為是基因治療發(fā)展史上一個(gè)重要的里程碑，科學(xué)家們通過(guò)人體試驗(yàn)完成了對(duì)基因療法的概念驗(yàn)證，證明了基因治療的安全性和可行性。

今天，三個(gè)十年過(guò)去，基因編輯技術(shù)已經(jīng)成功治愈了多種疾病，比如，2014年，圣加蒙公司報(bào)告了利用鋅手指核酸酶技術(shù)治療艾滋病的人體試驗(yàn)；2015年，中國(guó)四川大學(xué)華西醫(yī)院的醫(yī)生們計(jì)劃首先將肺癌患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞取出，然后利用CRISPR/cas9技術(shù)破壞細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)基因，讓這些淋巴細(xì)胞恢復(fù)戰(zhàn)斗力，再將它們輸回患者體內(nèi)，讓這些重新?lián)碛锌拱┗盍Φ募?xì)胞去殺死癌細(xì)胞。2018 年 11 月，第二人類基因組編輯國(guó)際峰會(huì)上，與會(huì)人員普遍認(rèn)為體細(xì)胞基因編輯對(duì)治療血友病、艾滋病、癌癥、阿爾茨海默病等顯著有益。

不久前，由南舊金山 PACT Pharma 制藥公司和加州大學(xué)洛杉磯分校 (UCLA) 的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在自然期刊Nature上發(fā)表了一項(xiàng)研究，宣布他們通過(guò)Crispr 基因編輯，成功實(shí)現(xiàn)個(gè)性化抗癌。

基因編輯技術(shù)展現(xiàn)出的極大潛力，也吸引著研究人員們的進(jìn)一步深入，試圖通過(guò)基因編輯來(lái)預(yù)防人類的疾病。

從治療到預(yù)防？

沿著基因編輯治療疾病的思路，我們還可以想到，如果把健康人免疫細(xì)胞內(nèi)的CCR5基因（艾滋病病毒入侵人體免疫細(xì)胞依賴于免疫細(xì)胞表面的CCR5蛋白，如果找不到這個(gè)路標(biāo)，艾滋病病毒就沒(méi)有辦法結(jié)合在免疫細(xì)胞上）提前破壞掉，不就可以永久性阻止艾滋病病毒的入侵了嗎？

從某種程度上說(shuō)，這豈不是最好的HIV疫苗？不光可以完全避免艾滋病，而且安全性也是毋庸置疑的。雖然這個(gè)想法目前還無(wú)法實(shí)現(xiàn)，但如果有一天基因已經(jīng)在安全性和經(jīng)濟(jì)性上都滿足要求，到么，是不是就會(huì)有很多健康人希望修改自己的CCR5基因，給自己永絕感染艾滋病病毒的后患？

不僅如此，這一理論概念還可以在其他的病毒身上實(shí)現(xiàn)。理論上，每當(dāng)有一種新的威脅人類健康的病毒出現(xiàn)——不管它是HIV、埃博拉病毒、H5N1禽流感還是其他——我們只需要截取一小段病毒DNA序列，通過(guò)基因編輯來(lái)進(jìn)行人體改造，就可以獲得超強(qiáng)的“疫苗”。

除了對(duì)感染性疾病的預(yù)防，如果我們發(fā)現(xiàn)自己攜帶了容易得癌癥的基因突變，容易得糖尿病的基因突變、容易近視的基因突變，我們或許就可以趁著還沒(méi)得病把這些基因一改了之。比如，高血脂已經(jīng)成為現(xiàn)代社會(huì)的流行病，高血脂引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病已經(jīng)成為現(xiàn)代人的第一大死因。與此同時(shí)，人類遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，攜帶某些基因突變的人的血脂水平非常低，患有心腦血管疾病的比例也很低——比如PCSK9基因突變。那么，對(duì)于一個(gè)普通人來(lái)說(shuō)，能不能要求提前編輯自己的PCSK9基因？

這意味著，如果基因編輯技術(shù)已完全成熟到風(fēng)險(xiǎn)可控，一旦該項(xiàng)目被推廣，那么，想變漂亮的人，變聰明的人，都能改變自己的基因。甚至人類此后還能夠淘汰所謂弱勢(shì)基因，實(shí)現(xiàn)基因定制。而到那時(shí)，基因編輯的推廣或許會(huì)將會(huì)把人類帶向萬(wàn)劫不復(fù)的深淵。

要知道，一旦基因編輯的技術(shù)問(wèn)題得到解決，技術(shù)應(yīng)用瓜熟蒂落，人類利用基因編輯技術(shù)進(jìn)行治療、預(yù)防和改善的年齡就會(huì)越來(lái)越早：從成年人到孩子、從孩子到嬰兒、從嬰兒到胎兒、從胎兒到受精卵、從受精卵到精子和卵子。換言之，基因編輯未來(lái)推演的盡頭，就是直接對(duì)人類生殖細(xì)胞進(jìn)行編輯。畢竟，這時(shí)進(jìn)行基因修改和編輯的效率是最高的，只需要修改一個(gè)細(xì)胞，長(zhǎng)大成人后身體內(nèi)上百萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞就都會(huì)攜帶新的遺傳性狀。更可怕的是，這樣的研究已經(jīng)啟動(dòng)。

要知道，人類社會(huì)始終存在著不平等，這種不平等可能是家庭背景上的、經(jīng)濟(jì)收入上的，也可能是社會(huì)地位上的、教育程度上的。雖然這些不平等很多時(shí)候是可以在代際之間傳遞的，但是目前，這一切至少是有可塑性的。而如果有了基因編輯的強(qiáng)力介入，一切就有可能不一樣了。

跨越基因編輯的邊界

2022年4月，因非法行醫(yī)罪被判有期徒刑三年的“基因編輯嬰兒事件”主導(dǎo)者賀建奎出獄。半年后，賀建奎又宣布自己?jiǎn)?dòng)新的事業(yè)，在北京大興建立實(shí)驗(yàn)室，主要從事罕見(jiàn)遺傳病的基因治療科學(xué)研究。雖然基因編輯嬰兒事件已經(jīng)過(guò)去四年多，但它在科學(xué)界引發(fā)了爆炸性的倫理爭(zhēng)議卻持續(xù)至今。

賀建奎制造世界首對(duì)基因編輯嬰兒的目標(biāo)就是讓幾對(duì)患有艾滋病的夫婦生兒育女，讓其子女及子孫后代均受到保護(hù)，不會(huì)感染HIV。按照賀建奎的說(shuō)法，、基因編輯手術(shù)比起常規(guī)試管嬰兒多一個(gè)步驟，即在受精卵時(shí)期，把Cas9蛋白和特定的引導(dǎo)序列，用5微米、約頭發(fā)二十分之一細(xì)的針注射到還處于單細(xì)胞的受精卵里——這對(duì)雙胞胎的CCR5基因經(jīng)過(guò)了修改，出生后就可以天然抵抗艾滋病，是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

當(dāng)時(shí)，這一消息發(fā)布后，立即在全球掀起巨大波瀾，數(shù)百名生物學(xué)家公開(kāi)譴責(zé)了賀建奎的行為，他們認(rèn)為即使修改了胎兒的CCR5基因，也不意味著可以免疫艾滋病。實(shí)際上，一直以來(lái)，基因編輯之所以未被大力推廣，主要原因在于醫(yī)學(xué)界還無(wú)法預(yù)知其潛在的危害性，技術(shù)層面還不成熟。諸如后續(xù)可能引起的基因重組、脫靶效應(yīng)、基因組突變、患病敏感性提升等問(wèn)題，目前尚無(wú)法解決。

這一行為之所以會(huì)震驚世界和讓學(xué)界感受到憤怒的另一個(gè)重要原因，就是賀建奎踏過(guò)了那一條人類不曾跨越的基因編輯的紅線，即試圖通過(guò)基因編輯來(lái)改早生殖細(xì)胞，以人為干涉人類的遺傳和進(jìn)化。

要知道，2018年創(chuàng)造出首對(duì)基因編輯嬰兒前，主要存在兩種選擇孩子遺傳特點(diǎn)的醫(yī)學(xué)方法。第一個(gè)方法就是產(chǎn)前檢查。該方法涉及在胚胎于子宮內(nèi)生長(zhǎng)期間，開(kāi)展基因檢測(cè)。現(xiàn)如今，此類方法可以檢測(cè)出胎兒是否患有唐氏綜合征和數(shù)十種先天性疾病，以及其性別。試管授精的發(fā)展推動(dòng)了另一個(gè)基因技術(shù)的進(jìn)步：胚胎植入前進(jìn)行基因診斷。

這兩項(xiàng)技術(shù)讓父母在孩子沒(méi)有誕生前，能夠擁有決定孩子是否誕生的選擇。出于優(yōu)生優(yōu)育的考量，這兩項(xiàng)技術(shù)目前在道德上也為人們所接受。

然而，生殖細(xì)胞基因編輯卻與這兩項(xiàng)技術(shù)大有不同。越過(guò)生殖細(xì)胞這條界線將把人類帶入一個(gè)截然不同的新領(lǐng)域。它涉及改造基因，而不是培養(yǎng)通過(guò)自然方式產(chǎn)生的基因。它帶來(lái)的變化將被未來(lái)的所有子孫后代繼承，甚至隨著現(xiàn)象的普及、改變整個(gè)人類的基因池。

也許自科學(xué)誕生的那一天起，科學(xué)就存在被誤用和濫用的風(fēng)險(xiǎn)。顯然，已有太多的歷史教訓(xùn)告誡我們，尖端科學(xué)與技術(shù)成就一旦落入“壞人”之手將會(huì)造成多么大的破壞性效果，對(duì)于基因編輯尤其如此——我們當(dāng)然要以開(kāi)放的心態(tài)擁抱其，但同時(shí)，基因編輯還需要用最嚴(yán)格的監(jiān)管管控它。

關(guān)鍵詞： 基因療法 生殖細(xì)胞 基因編輯技術(shù)