(相關(guān)資料圖)

1月12日，記者從中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所了解到，該所徐華強(qiáng)/莊友文團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校Bryan L. Roth團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地分析各內(nèi)源性阿片肽對(duì)阿片受體的信號(hào)活性，解析了阿片受體家族四個(gè)亞型和各自的選擇性阿片肽包括內(nèi)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、強(qiáng)啡肽、皮啡肽和痛敏肽的冷凍電鏡復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了多肽類配體和阿片受體的結(jié)合模式，闡述了它們的選擇性和保守性機(jī)制，為“信使-信箱-效能”模式提供了結(jié)構(gòu)和功能支持，相關(guān)成果發(fā)表在國(guó)際期刊《細(xì)胞》上。

在此項(xiàng)研究中，研究人員首先通過細(xì)胞水平的功能實(shí)驗(yàn)，較為系統(tǒng)地分析了阿片肽對(duì)野生型阿片受體的信號(hào)傳導(dǎo)特性。研究發(fā)現(xiàn)，所有的阿片肽都是以N端插入的方式進(jìn)入受體，阿片肽的N端基序YGGF(痛敏肽是FGGF)“信使”結(jié)合在阿片受體極為保守的正構(gòu)結(jié)合口袋腔室里，該保守腔室對(duì)配體的識(shí)別和藥理活性是必不可少的，合成的YGGF四肽便可以通過較弱的作用激活四個(gè)受體。大規(guī)模功能突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿片受體ECL2/3和TM2/6/7的胞外端序列不保守性和帶電差異性共同決定著阿片受體對(duì)阿片肽的選擇性結(jié)合。

NOPR是阿片受體家族中最后一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的受體，沒有被冠以希臘字母名稱，此研究解析的痛敏肽結(jié)合NOPR的結(jié)構(gòu)，也是首個(gè)激活形式NOPR的結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)比對(duì)分析，不發(fā)現(xiàn)它遵循阿片受體通用的激活機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)通過解析阿片肽結(jié)合的阿片受體結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)地闡釋了多肽配體的結(jié)合模式，揭示了阿片受體中保守的結(jié)合口袋以及獨(dú)特的ECL2/3共同介導(dǎo)阿片肽的作用機(jī)制，闡明了阿片受體通用的激活機(jī)制以及對(duì)下游Gi蛋白的選擇性特征。這些工作為理解阿片系統(tǒng)的生物學(xué)特性提供了夯實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為設(shè)計(jì)新型高效的阿片肽類鎮(zhèn)痛藥物鋪平了道路。

關(guān)鍵詞： 作用機(jī)制 激活機(jī)制 鋪平了道路