2021年9月，Theravance包括JAK抑制劑在內(nèi)的兩款藥物臨床失敗，宣布裁員75%，公司股價一夜之間下跌超30%。

(資料圖片)

然而，往前再倒三年，強生卻向Theravance支付了高達10億美元的對價，獲得后者的JAK抑制劑。某種程度上說，Theravance的裁員轉(zhuǎn)折，正是“JAK”兩面性的另類寫照。

作為發(fā)展近30年的重要藥物類型，JAK抑制劑有過一段頗具故事性公案。生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)這類激酶之初，將其命名為“JAK”的全稱是Just Another Kinase（只是另一種激酶）。直到后來，或許有人基于JAK兩個結(jié)構(gòu)域——一個正常的激酶結(jié)構(gòu)域，一個偽激酶結(jié)構(gòu)域——從羅馬神話中借用擁有前后兩副面孔的神祗Janus（雅努斯）的叫法，才形成了當(dāng)下主流的Janus Kinase。

Janus掌握開始和結(jié)束兩扇門，而對于藥企而言，Theravance的受挫，暗示了JAK抑制劑也可能掌握公司的繁榮與衰敗。

過去的2022年，F(xiàn)DA等監(jiān)管機構(gòu)對JAK抑制劑的擔(dān)憂和限制，就連輝瑞等巨頭也深有體會?？墒?，這并沒有阻止更多競爭者的躍躍欲試。同樣是去年，GSK豪擲19億美元，買下了一款五易其主的JAK抑制劑；武田制藥也在上個月出手，就JAK亞型之一TYK2抑制劑達成60億美元的合作。

2023年，JAK抑制劑賽道會迎來新的變化嗎？如果有，這些躬身入局的藥企中，又會是哪些脫穎而出的黑馬，成功將“魔鬼”馴化為“天使”？理解這一切，還得回到JAK抑制劑的突破起點。

01 JAK進擊：從骨髓、自免到新冠

JAK家族共包含四種亞型，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（酪氨酸激酶2），它們都在上個世紀被業(yè)界發(fā)現(xiàn)。

早在1989年，就有科學(xué)家確定了酪氨酸激酶具有可識別的激酶結(jié)構(gòu)域和假激酶結(jié)構(gòu)域。1991年，他們發(fā)現(xiàn)了第二個具有這種特征的酪氨酸激酶，并稱之為JAK1和JAK2。而酪氨酸激酶2（TYK2）和JAK3則分別于1990年和1994年被識別。

基礎(chǔ)研究的突破，帶動一大批藥企進場，最終飲下“頭啖湯”的，是開發(fā)出蘆可替尼（ruxolitinib）的諾華和Incyte。2011年，全球首款JAK抑制劑蘆可替尼獲FDA批準，用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化患者。

隨后，兩家公司對蘆可替尼開展多個領(lǐng)域的開發(fā)，至今已成功將其應(yīng)用到特應(yīng)性皮炎、移植物抗宿主病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等多達幾十種疾病。根據(jù)分工，Incyte負責(zé)蘆可替尼（Jakafi）在美國市場，剩下的則交由諾華（商品名Jakavi）。2017年3月，蘆克替尼在中國獲批上市。

根據(jù)諾華2021年的財報，報告期內(nèi)，蘆可替尼為其帶來了15.95億美元，同比增速19.1%。

當(dāng)然，分食這塊蛋糕的不只是諾華和Incyte。就在蘆可替尼首次上市的第二年，輝瑞帶著它的JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib）殺入。

輝瑞是最早將JAK視為多種疾病的潛在藥物靶點進行研究的藥企之一。2009年，ORAL Start研究首次證實，托法替布可單獨用于治療甲氨蝶呤治療無效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。經(jīng)過三年的醞釀和準備，2012年托法替布“粉墨登場”，獲FDA批準用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成為自身免疫疾病領(lǐng)域的首款JAK抑制劑。

目前，托法替布的適應(yīng)癥也實現(xiàn)擴展，覆蓋了強直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。

商業(yè)化市場方面，輝瑞已將托法替尼推向全球50個國家。2021年財報顯示，盡管0.7%的增速一般，托法替布仍以24.55億美元的銷售額，領(lǐng)跑JAK抑制劑賽道。

有意思的是，JAK抑制劑還一度成為新冠藥物瑞德西韋的搭檔，在抗病毒市場發(fā)光發(fā)熱。2020年11月，禮來與Incyte聯(lián)合開發(fā)的巴瑞替尼（baricitinib）獲得FDA緊急使用授權(quán)（EUA），與瑞德西韋聯(lián)合用于需要輔助供氧、有創(chuàng)機械通氣或ECMO的疑似或確診COVID-19成人和兒童（2歲或2歲以上）住院患者。

2021年，巴瑞替尼雖剛跨過“重磅炸彈”的門檻，卻以75%的銷售額增速驚艷同行。去年6月，巴瑞替尼取得了治療嚴重斑禿的重大突破，這是FDA批準的首個斑禿全身性療法。因為臨床試驗效果顯著，該藥一度引起熱議。

02 黑框警告與崛起的JAK二代藥物

JAK抑制劑之所以摘得“雙面神”稱號，自然是除了療效優(yōu)越之外，還存在致命的弱點：安全性問題。

領(lǐng)跑JAK市場的托法替布首當(dāng)其沖。2019年2月和7月，F(xiàn)DA就曾警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風(fēng)險，因此對其說明書加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項長達六年的研究失敗，F(xiàn)DA又一次強調(diào)了該藥“出現(xiàn)嚴重心臟相關(guān)問題和癌癥的風(fēng)險增加”。

但“被針對”的不單單是托法替布，F(xiàn)DA質(zhì)疑其安全性時，就埋下了JAK抑制劑的聲譽下滑和使用受限的伏筆。很快，2021年9月，F(xiàn)DA給所有JAK關(guān)節(jié)炎藥物作出嚴重的黑框警告。

歐洲監(jiān)管機構(gòu)也有同樣的擔(dān)憂。去年10月，藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PRAC）建議，只有在沒有合適的替代治療方法的情況下，才應(yīng)將這些JAK抑制劑用于65歲或以上的患者、患重大心血管疾?。ㄈ缧呐K病發(fā)作或中風(fēng)）風(fēng)險增加的患者、吸煙或長期吸煙的患者以及癌癥風(fēng)險增加的人群。

一個月后，EMA人類藥物委員會（CHMP）批準了上述建議的措施，以最大限度地降低用于治療幾種慢性炎癥疾病的JAK抑制劑的嚴重副作用風(fēng)險。

從機制上來看，這或許是第一代泛JAK抑制劑情理之中的命運。但JAK選擇性抑制劑具體是否優(yōu)于非選擇性藥物，目前還有待更多數(shù)據(jù)驗證。公平地說，抗癌藥物和自身免疫藥物的安全障礙是截然不同的，對于JAK這一類型的抑制劑也是如此。

令人欣慰的是，已有第二代JAK抑制劑順勢而生，它們擁有更高的選擇性、安全性和耐受性。艾伯維的烏帕替尼（upadacitinib）無疑是二代中的翹楚。

2022年10月，F(xiàn)DA批準該藥用于治療對腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑治療反應(yīng)不足或不耐受的具有客觀炎癥跡象的活動性非放射軸性脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）成人。從數(shù)量上而言，這是烏帕替尼第六次獲得FDA批準，也使其成為首個也是唯一一個在反應(yīng)不足與不耐受兩種條件下都獲得批準的藥物。

烏帕替尼首次獲批于2019年，后有四項新適應(yīng)癥在五個月內(nèi)接連獲得FDA的首肯。2022年上半年，烏帕替尼銷售額達到10.57億美元，同比增長55.1%；第三季度，該藥銷售額達到6.95億美元，同比增速為59.3%。儼然有扛起修美樂大旗的氣勢。

截至目前，全球范圍內(nèi)共有10款JAK抑制劑獲FDA批準上市，其中5款為第一代JAK抑制劑，5款為第二代JAK抑制劑。

目前獲批JAK抑制劑

盡管第二代JAK抑制劑能夠進一步降低風(fēng)險，但它們要打消FDA對于這類藥物安全性問題的擔(dān)憂，仍需要很多有力的臨床證據(jù)。

03 本土創(chuàng)新，誰能實現(xiàn)“零”突破？

JAK抑制劑不只在國外市場如火如荼，也有不少產(chǎn)品在國內(nèi)獲批。

截至目前，我國已獲批的JAK抑制劑共有5款，分別為諾華的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布、艾伯維烏帕替尼、輝瑞阿布昔替尼，適應(yīng)癥主要覆蓋類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、特應(yīng)性皮炎等方面。

雖暫未有國產(chǎn)JAK抑制劑獲批，但國內(nèi)諸多企業(yè)也參與了布局，而且突破在望。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國布局JAK抑制劑藥企有10余家，在研項目多為第二代選擇性抑制劑，適應(yīng)癥主要圍繞自免領(lǐng)域疾病展開。

恒瑞醫(yī)藥SHR0302以JAK1為作用靶點，開發(fā)了片劑和軟膏劑兩種劑型，已開展包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特異性皮炎、斑禿、銀屑病關(guān)節(jié)炎等多項適應(yīng)癥。

2022年12月，在ASH大會上，恒瑞醫(yī)藥公布艾瑪昔替尼聯(lián)合潑尼松一線治療AIIo-HSCT后慢性移植物抗宿主病的I期研究數(shù)據(jù)。該研究共納入18例患者，首次給藥后，第四周ORR已達到94.4%，4例患者（22.2%）達到完全緩解，13例患者（72.2%） 部分緩解。

而澤璟制藥的杰克替尼進展最快，已于去年10月NDA獲受理。此外，其還正在開展多個炎癥性疾病及纖維化疾病的臨床研究，且已于2022年獲批進行治療重型新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗。

信達生物、迪哲醫(yī)藥、科倫制藥、微芯生物、石藥集團等實力藥企均參與到JAK抑制劑市場中，在各自的研究方向取得不錯的成效。但從研發(fā)進度看，澤璟制藥的杰克替尼或?qū){借先發(fā)優(yōu)勢，成為首款國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑。

截至2022年6月，國內(nèi)部分在研JAK抑制劑情況

JAK/STAT通路可以調(diào)節(jié)與多種疾病發(fā)展相關(guān)的多種細胞機制，適應(yīng)癥較多，未來發(fā)展前景廣闊。2021年，全球已上市的JAK抑制劑市場規(guī)模就已達到近90億美元，市場也很可期。

隨著更多本土藥企入局，國內(nèi)競爭也會逐漸加大。2023年，JAK抑制劑的戰(zhàn)火將更加激烈。能否在這誘人的巨大蛋糕中吃個飽，各家藥企還要拿出真本事。

參考文獻：

新思路源于新通路：談?wù)凧AK抑制劑的“前世今生”；搜狐JAK抑制劑新藥國內(nèi)開售！2021年業(yè)績比拼：艾伯維超諾華，輝瑞托法替布領(lǐng)跑“藥王”桂冠終將易主，但創(chuàng)新不死；同寫意黑框警告帶垮JAK抑制劑市場？輝瑞之后，更多MNC受影響；同寫意讓武田豪擲60億美元收購，新一代JAK抑制劑將走向何方？；賢集網(wǎng)國盛證券研報

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