2023年JP摩根醫(yī)療健康大會(huì)在本周落下帷幕。過去幾天，來自世界各地的藥企紛紛披露自家最新的戰(zhàn)略和規(guī)劃，但除此之外，來自美國FDA局長Robert Califf的監(jiān)管方聲音，也引起廣泛關(guān)注。

Califf的表態(tài)恰逢加速批準(zhǔn)制度改革的新節(jié)點(diǎn)。近年來，外界對(duì)FDA在這方面的監(jiān)管失職頗有不滿。批評(píng)者認(rèn)為，F(xiàn)DA并沒有積極督促確證性試驗(yàn)執(zhí)行；當(dāng)驗(yàn)證失敗后，也未及時(shí)讓產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。

(相關(guān)資料圖)

一個(gè)例子是，默沙東Keytruda作為單藥用于三線PD-L1陽性胃癌治療，其確證性試驗(yàn)分別于2017年底和2019年春季宣告失敗，但FDA直至2021年才公開審查該適應(yīng)癥。無獨(dú)有偶，Covis早產(chǎn)預(yù)防藥Maken在驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗后4年仍在市場(chǎng)上銷售，退市拉鋸戰(zhàn)一度僵持20月左右……

人們不禁發(fā)問，如果放任這些未能證實(shí)有效的產(chǎn)品在市場(chǎng)上繼續(xù)銷售，那加速批準(zhǔn)和完全批準(zhǔn)的實(shí)質(zhì)區(qū)隔在哪里？

不過，也有藥企愿意擔(dān)當(dāng)。在宣告確證性試驗(yàn)宣告失敗的15天后，GSK就迅速將多發(fā)性骨髓瘤療法Blenre撤出美國市場(chǎng)。此舉被Califf稱贊為“企業(yè)責(zé)任的偉大標(biāo)志”，可與此同時(shí)，這位新任局長也承認(rèn)，Blenrep案例不太可能成為“新常態(tài)”。

此次大會(huì)上，風(fēng)投公司警告說，年輕的Biotech將很快出現(xiàn)資金緊縮。1月初，針對(duì)罕見腫瘤抗體藥物開發(fā)的Y-mAbs已宣布裁員重組。這也許暗示，Biotech接下來的一年并不好過。而MNC同樣難言輕松，重磅產(chǎn)品“專利懸崖”近在咫尺。無論哪種情況，站在商業(yè)公司的視角，大概都不想錯(cuò)過加速批準(zhǔn)帶來的營收機(jī)會(huì)。

皮球還是會(huì)被踢回FDA腳下。2023年，等待FDA的是一連串的改變，但加速批準(zhǔn)可能成為核心議題之一。這不僅事關(guān)藥企的開發(fā)策略，同樣是這家代表全球最高水準(zhǔn)的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)恢復(fù)聲望的開始。

01 飛速撤市的首創(chuàng)ADC

Blenrep（GSK）

作為全球首個(gè)靶向BCMA的ADC療法，Blenrep于2020年獲得FDA的加速批準(zhǔn)，單藥治療先前接受過至少四種療法（包括抗CD38單抗、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的成年復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者。

獲批后短短5月內(nèi)，僅臨床末線的應(yīng)用，Blenrep就為GSK帶來了4300萬美元的收入，2021年也取得了1.22億美元的成績。在2022年第二季度，Blenrep的營收同比增長43%，達(dá)至3600萬美元。

另一方面，GSK也不遺余力地Blenrep開拓新市場(chǎng)。例如2022年，Blenrep落地海南博鰲樂城，被引入中國。然而到了同年11月，Blenrep的狂飆突進(jìn)卻遭遇絆腳石。彼時(shí)GSK宣布，在關(guān)于RRMM的III期試驗(yàn)DREAMM-3中，Blenrep未達(dá)到臨床終點(diǎn)。

DREAMM-3研究是一項(xiàng)“頭對(duì)頭”的優(yōu)效性試驗(yàn)，旨在評(píng)估Blenrep單藥與泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松（PomDex）的療效對(duì)比。

在該研究中，Blenrep的中位PFS為11.2月，PomDex為7月；次要終點(diǎn)包括總反應(yīng)率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和總生存期（OS）。Blenrep和PomDex的ORR分別為41%和36%；12個(gè)月的DOR率分別為76.8%和48.4%。安全性與先前試驗(yàn)一致。

這次確證性試驗(yàn)的失敗，對(duì)Blenrep猶如釜底抽薪。畢竟，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市的基礎(chǔ)，就是相信最終獲益能夠被證明。

情況急轉(zhuǎn)直下。輿論向FDA施壓，認(rèn)為Blenrep應(yīng)當(dāng)退市。在DREAMM-3研究中，GSK采用了替代性終點(diǎn)PFS，但仍未達(dá)到終點(diǎn)，這又更加重了對(duì)GSK和Blenrep的批判?！俺肥信伞甭暦Q，如果FDA沒有將其撤出市場(chǎng)，GSK有可能欠缺動(dòng)力進(jìn)行更穩(wěn)健的確證性試驗(yàn)，更不論后者還會(huì)存在患者招募困難。

正當(dāng)業(yè)界擔(dān)心會(huì)出現(xiàn)一度拖延到去年才開完的Maken撤市聽證會(huì)的局面時(shí)，GSK以行動(dòng)自證信譽(yù)。在Blenrep確證性試驗(yàn)失敗的15天后，GSK應(yīng)FDA要求，迅速將該藥物撤出美國市場(chǎng)。這甚至讓業(yè)界感到驚訝。按照既往案例，就算退市，GSK怎么也得為自己多爭取一點(diǎn)時(shí)間——在2023年上半年，關(guān)于Blenrep還有兩項(xiàng)III期實(shí)驗(yàn)要出結(jié)果。

不過，GSK倒像是更愿意成全FDA之名，為加速批準(zhǔn)樹立了一個(gè)新的時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)我們把Blenrep的案例放在既往30余年的歷史中，便會(huì)對(duì)GSK有所動(dòng)容。

02 加速批準(zhǔn)“崩壞”簡史

加速批準(zhǔn)是1992年FDA為應(yīng)對(duì)艾滋病的流行而制定，后于2012年被美國國會(huì)編入法規(guī)，用于“加速”治療嚴(yán)重和威脅生命的藥物的獲批進(jìn)程——監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)有可能預(yù)測(cè)臨床益處的替代終點(diǎn)提前批準(zhǔn)該藥物上市。

對(duì)FDA來說，無論是加速批準(zhǔn)還是傳統(tǒng)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)都是相同的，即藥物在特定適應(yīng)癥上是安全且有效的。但必須承認(rèn)，替代終點(diǎn)與產(chǎn)品最終的臨床獲益存在有一定偏差，這也是為什么獲得加速批準(zhǔn)后企業(yè)仍需要提供確證性試驗(yàn)結(jié)果，以驗(yàn)證該產(chǎn)品的臨床益處，從而獲得完全批準(zhǔn)。

簡而言之，F(xiàn)DA是用產(chǎn)品療效的不確定性來交換患有嚴(yán)重疾病的患者獲益的可能性。加速批準(zhǔn)就是這一交換的最終產(chǎn)物。

如期或者延期提交證明臨床益處的研究報(bào)告，都是皆大歡喜的。但如果未證明益處，或者是企業(yè)不合理拖延臨床時(shí)間，F(xiàn)DA可要求制藥公司將該產(chǎn)品撤出市場(chǎng)，或者在其使用標(biāo)簽中刪除特定適應(yīng)癥。當(dāng)企業(yè)拒絕執(zhí)行時(shí)候，F(xiàn)DA會(huì)啟動(dòng)強(qiáng)制撤回程序。

1992-2020每年獲批加速批準(zhǔn)數(shù)（NPR）

在加速批準(zhǔn)執(zhí)行的30年間，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了278種加速批準(zhǔn)的藥物。在前10年，獲得加速批準(zhǔn)的藥物中65%是用于治療傳染病，畢竟這項(xiàng)計(jì)劃的起源就是為了加快艾滋病治療方法的應(yīng)用。而后20年，腫瘤藥物占據(jù)了主流——2012-2021，83%的加速批準(zhǔn)用于腫瘤學(xué)。

很大程度上，加速批準(zhǔn)是成功的，一半的加速批準(zhǔn)項(xiàng)目在3.2年的中位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。但在近十年，伴隨著加速批準(zhǔn)獲批的飛速上漲，確證性實(shí)驗(yàn)不明確的市場(chǎng)產(chǎn)品也爆炸性增長——從2002年到2011年期間的僅3例，增長至近10年的102例。

關(guān)于加速撤回，情況有少許好轉(zhuǎn)，但距離預(yù)期還相差很遠(yuǎn)。1992年到2001年，有6例加速撤回的藥物，平均撤回時(shí)間為8.9年；2002年到2001年，有12例加速撤回的案例，平均花費(fèi)時(shí)長9.9年；2012年到2021年，有14例加速撤回藥物，平均撤回時(shí)間為3.7年。

三十年加速批準(zhǔn)追蹤（參考4）

當(dāng)產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市，制藥公司對(duì)于開展確證性實(shí)驗(yàn)的動(dòng)力確有欠缺（正常情況下，應(yīng)該在獲批之前就開展）。NPR調(diào)查了30年的美國政府?dāng)?shù)據(jù)和記錄，作為調(diào)查的一部分，還進(jìn)行了數(shù)十次采訪。

NPR發(fā)現(xiàn)，約有42%待完成的確證性研究，要么在加速批準(zhǔn)后一年多的時(shí)間才開始，要么根本沒有啟動(dòng)。其中19項(xiàng)有待完成的驗(yàn)證性研究，甚至在藥物獲得加速批準(zhǔn)后的3年以上時(shí)間里仍未開始；其中4項(xiàng)拖延超過了10年。

獲批一年后才開展確證性實(shí)驗(yàn)占到42%（NPR）

03 2023年，F(xiàn)DA能否開新局？

本屆JP摩根醫(yī)療健康大會(huì)上，Califf花了很多時(shí)間討論了加速審批，并且承認(rèn)業(yè)界對(duì)于制藥公司提供確證性證據(jù)的拖延、FDA監(jiān)管懈怠的批評(píng)。

“很長時(shí)間以來，我們并沒有堅(jiān)持交易的第二部分——一旦獲得加速批準(zhǔn)，就應(yīng)該致力于驗(yàn)證該產(chǎn)品是否真的有效?！盋aliff進(jìn)一步補(bǔ)充，“而現(xiàn)在，國會(huì)給予了我們一些權(quán)利，來真正執(zhí)行這一規(guī)定?！?/p>

Califf指的是在2022年12月通過的2023財(cái)年支出法案。這項(xiàng)法案規(guī)定，F(xiàn)DA有權(quán)指定確證性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，并且要求制藥公司在每180天報(bào)告他們確證性試驗(yàn)的完成進(jìn)度。

同時(shí)，試驗(yàn)失敗后的強(qiáng)制撤回也能較以前更快。這項(xiàng)法案規(guī)定了關(guān)于撤回時(shí)，通知以及公共意見的程序；給予公司上訴并要求外部顧問開會(huì)的機(jī)會(huì)。此外，F(xiàn)DA可以召集一個(gè)由機(jī)構(gòu)官員組成的七人委員會(huì)，來制定關(guān)于加速批準(zhǔn)的的一致政策和執(zhí)行。

這些策略可能有助于清理那些“懸空”的加速批準(zhǔn)——依靠有條件批準(zhǔn)在市場(chǎng)上銷售數(shù)年，但沒有后續(xù)的證據(jù)證明它們有效。

2021年渤健推出的阿爾茲海默病藥物Aduhelm通過加速批準(zhǔn)途徑上市，飽受爭議。先前美國國會(huì)在一份調(diào)查報(bào)告中稱，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)過程中“充滿了違規(guī)行為”。Califf認(rèn)為，國會(huì)對(duì)調(diào)查對(duì)象一如既往持負(fù)面態(tài)度，但他同時(shí)也留有余地，表示FDA可以做得更好。

“這并沒有改變美國公眾已經(jīng)非常清楚的基本概念：希望有加速批準(zhǔn)，特別是患有嚴(yán)重疾病的人和他們的家人希望更甚?！盋aliff補(bǔ)充道。

Robert Califf（Fierce Pharma）

Califf還在大會(huì)上介紹了FDA管理的幕后情況，提供了這家機(jī)構(gòu)的專家是如何評(píng)估制藥公司申請(qǐng)的細(xì)節(jié)。在Califf看來，無論這些請(qǐng)求是為了獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)，還是為了將早期藥物推向人體試驗(yàn)，評(píng)估的結(jié)果主要是由支持性數(shù)據(jù)的強(qiáng)度決定的。

拿到更多授權(quán)的Califf，現(xiàn)在似乎決定要收緊“抄近道”的開口。他警告藥企高管，尤其是那些較小Biotech管理層，不要采取任何可能使其數(shù)據(jù)的完整性受到質(zhì)疑的做法。

“對(duì)于初創(chuàng)企業(yè)來說，真正不好的事情就是隱藏。當(dāng)你得到一筆投資時(shí)，你會(huì)有很大的壓力，你會(huì)擔(dān)心如果事情進(jìn)展不順利，公司可能會(huì)因此倒閉，但對(duì)FDA隱瞞細(xì)節(jié)，不是一個(gè)好主意?！盋aliff在采訪時(shí)回應(yīng)道。

盡管加強(qiáng)了審查，F(xiàn)DA仍然保留了一些回旋余地。Califf透露，獲得加速批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)仍然取決于適應(yīng)癥和現(xiàn)有的治療方案。藥物的突破性以及研究的進(jìn)展程度，都會(huì)影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)加速批準(zhǔn)的最終決定。

參考文獻(xiàn)：

JPM23: Is GSK"s 15-day accelerated approval withdrawal the new normal? Hear FDA Commissioner Robert Califf"s response；Fierce PharmaGovernment spending bill would tighten FDA oversight of accelerated drug approvals;Biopharma DiveJPM23: Califf on accelerated approvals, biotech startups’ looming cliff and an explanation from Editas;Biopharma DiveBeakes-Read, G., Neisser, M., Frey, P. et al. Analysis of FDA"s Accelerated Approval Program Performance December 1992–December 2021. Ther Innov Regul Sci 56, 698–703 (2022).確證性III期試驗(yàn)失敗，GSK多發(fā)性骨髓瘤藥物Blenrep會(huì)退市嗎？；同寫意抗腫瘤加速批準(zhǔn)“翻車”圖鑒：最久擺爛超十年，PD-1力有未逮？；同寫意

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