中國(guó)證券報(bào)

張曉琪

無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)近期被推至風(fēng)口浪尖。一些患兒家長(zhǎng)質(zhì)疑：為什么檢測(cè)結(jié)果顯示低風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果生下唐氏寶寶。風(fēng)波發(fā)酵至今，質(zhì)疑的焦點(diǎn)主要集中在產(chǎn)檢醫(yī)院是否具有相關(guān)資質(zhì)、醫(yī)生是否充分履行告知義務(wù)，以及檢測(cè)過(guò)程中是否存在疏漏。

目前，國(guó)內(nèi)基因測(cè)序公司高度依賴(lài)NIPT(無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù))作為擴(kuò)張方向。如果該技術(shù)準(zhǔn)確性遭受質(zhì)疑，對(duì)整個(gè)行業(yè)打擊很大。

質(zhì)疑之聲不斷

王敏(化名)是“無(wú)創(chuàng)假陰”QQ群活躍分子之一。2016年5月13日，王敏生下一名女?huà)?，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小孩面容特殊，建議進(jìn)行染色體檢測(cè)。后經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院確診，為18號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失。

王敏于2016年2月16日做的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩。根據(jù)報(bào)告單，檢測(cè)機(jī)構(gòu)為廣州金域醫(yī)學(xué)(23.420,0.44,1.91%)檢驗(yàn)中心(簡(jiǎn)稱(chēng)“金域檢驗(yàn)”)，送檢單位為臨滄市人民醫(yī)院。王敏告訴記者，報(bào)告出來(lái)后，后續(xù)的B超檢查發(fā)現(xiàn)胎兒偏小、腿短，但由于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的“低風(fēng)險(xiǎn)”結(jié)論，醫(yī)生讓其繼續(xù)觀察，并未建議羊水穿刺等進(jìn)一步的檢查。

王敏曾多次找臨滄市人民醫(yī)院交涉，但對(duì)方回復(fù)認(rèn)為，無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)只針對(duì)13、18和21號(hào)染色體三倍體情況進(jìn)行檢測(cè)，染色體長(zhǎng)臂缺失并不在檢測(cè)范圍，因此不承擔(dān)責(zé)任。不過(guò)，王敏又提出，金域檢驗(yàn)和臨滄市人民醫(yī)院均不在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)的試點(diǎn)機(jī)構(gòu)名單中。依據(jù)是國(guó)家衛(wèi)計(jì)委于2014年12月22日公布了第一批高通量基因測(cè)序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位名單，納入“產(chǎn)前篩查與診斷專(zhuān)業(yè)”的基因檢測(cè)公司共有9家單位，其中沒(méi)有金域檢驗(yàn)。2015年1月15日，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布了第一批可以開(kāi)展NIPT的產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位，全國(guó)31個(gè)省市地區(qū)共有109家機(jī)構(gòu)入選。在這批名單中，云南省入選機(jī)構(gòu)并無(wú)臨滄市人民醫(yī)院。

“關(guān)鍵是應(yīng)用沒(méi)有按照規(guī)范。”王敏對(duì)中國(guó)證券報(bào)記者表示，一方面金域檢驗(yàn)不在試點(diǎn)名單內(nèi)，應(yīng)屬違規(guī)開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩檢測(cè);另一方面，由于臨滄市人民醫(yī)院不在產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)試點(diǎn)范圍內(nèi)，醫(yī)生缺乏相關(guān)培訓(xùn)，致使盲目相信無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩技術(shù)，令胎兒錯(cuò)失進(jìn)一步檢查的機(jī)會(huì)。

對(duì)于王敏提及的相關(guān)問(wèn)題，中國(guó)證券報(bào)記者聯(lián)系了廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司和云南省臨滄市人民醫(yī)院，但截至發(fā)稿時(shí)未得到回復(fù)。

王敏提供給中國(guó)證券報(bào)記者一份文件，2018年3月26日金域檢驗(yàn)回復(fù)廣州市海珠區(qū)衛(wèi)生計(jì)生局的《情況說(shuō)明》。就“廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心是否具有開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)項(xiàng)目資格”的問(wèn)題，公司表示，2015年1月，衛(wèi)計(jì)委婦幼司以便函方式發(fā)出《關(guān)于產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》指出，試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)“可”(不是“應(yīng)當(dāng)”，帶有建議性質(zhì))擇優(yōu)與承擔(dān)高通量基因測(cè)序檢驗(yàn)試點(diǎn)任務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)(試點(diǎn)檢驗(yàn)所)建立合作關(guān)系。據(jù)此，對(duì)于非試點(diǎn)檢驗(yàn)所，強(qiáng)制性要求以《關(guān)于調(diào)整基因芯片診斷技術(shù)管理類(lèi)別的通知》為準(zhǔn)，通過(guò)省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)組織的臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室技術(shù)審核而開(kāi)展相關(guān)項(xiàng)目并未違反監(jiān)管規(guī)定。

金域檢驗(yàn)認(rèn)為，2015年6月發(fā)布的《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委關(guān)于取消第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批有關(guān)工作的通知》中，基因芯片診斷技術(shù)已不屬于《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》，實(shí)際上放開(kāi)了試點(diǎn)范圍的限制。在隨后的2016年10月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委辦公廳發(fā)布《關(guān)于規(guī)范有序開(kāi)展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩査與診斷工作的通知》，進(jìn)一步廢止涉及產(chǎn)前篩查與診斷專(zhuān)業(yè)試點(diǎn)機(jī)構(gòu)的有關(guān)規(guī)定。因此，廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心具有開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)項(xiàng)目的合法資格。

根據(jù)金域檢驗(yàn)的解釋?zhuān)趺粼谧鲞@項(xiàng)檢測(cè)時(shí)試點(diǎn)范圍限制實(shí)際已經(jīng)放開(kāi)，也就不存在違規(guī)之說(shuō)。2018年6月，云南省衛(wèi)計(jì)委在接到王敏的投訴后，調(diào)查確認(rèn)臨滄市人民醫(yī)院和昆明金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司(由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司100%控股)均不在國(guó)家公布的試點(diǎn)名單中，已經(jīng)構(gòu)成違規(guī)，已責(zé)成臨滄市衛(wèi)計(jì)委、昆明市衛(wèi)計(jì)委分別對(duì)其依法進(jìn)行處理。王敏表示，就臨滄市人民醫(yī)院違規(guī)開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷及提供不當(dāng)診斷意見(jiàn)已向法院起訴，目前還未有結(jié)果。

除質(zhì)疑檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的合法資格外，一些患兒家屬認(rèn)為，在選擇無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查時(shí)，并未得到充分的風(fēng)險(xiǎn)提示。

陳明的妻子琳琳(化名)懷孕17周左右時(shí)，傳統(tǒng)唐篩顯示21三體高風(fēng)險(xiǎn)。在醫(yī)生的建議下，于2017年12月2日通過(guò)廣州達(dá)安進(jìn)行無(wú)創(chuàng)DNA檢查，檢測(cè)報(bào)告顯示，胎兒21-三體、18-三體、13-三體均為低風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)月后，琳琳進(jìn)行B超檢查，結(jié)果顯示胎兒眉骨未見(jiàn)明顯顯示，建議到上級(jí)醫(yī)院產(chǎn)前診斷。2018年1月29日，琳琳再度進(jìn)行超聲波檢查，提示嬰兒眉骨發(fā)育不良。而這正是很多唐氏寶寶的特征之一。“醫(yī)生說(shuō)如果報(bào)告沒(méi)問(wèn)題，小孩子理論上沒(méi)問(wèn)題，所以沒(méi)建議做羊水穿刺。”陳明告訴記者。

4月14日，琳琳產(chǎn)下一名男嬰，因面容特殊被建議再去做一次基因檢測(cè)。隨后，達(dá)安基因(16.440,-0.13,-0.78%)出具的檢驗(yàn)報(bào)告顯示孩子21號(hào)染色體異常，為唐氏綜合癥。

“我不認(rèn)為這種情況純粹是意外。醫(yī)生都沒(méi)給解釋無(wú)創(chuàng)檢測(cè)內(nèi)容以及存在漏檢的可能，只是讓我們簽名。”陳明告訴記者。

記者針對(duì)“無(wú)創(chuàng)假陰”人群進(jìn)行了小范圍的調(diào)查問(wèn)卷，共回收17份有效問(wèn)卷。對(duì)于“醫(yī)生是否有告知無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩可檢測(cè)內(nèi)容以及結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”一項(xiàng)，53%選擇“并未告知可檢測(cè)內(nèi)容和結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”，35%選擇“沒(méi)有告知可檢測(cè)內(nèi)容，但告知結(jié)果不是100%準(zhǔn)確”。

不過(guò)，在陳明等多位家長(zhǎng)展示的檢測(cè)單上，均列出了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩檢測(cè)范圍、適宜人群、存在漏檢可能等風(fēng)險(xiǎn)提示。對(duì)于是否留意這些風(fēng)險(xiǎn)提示，41%受訪者表示“完全沒(méi)留意”，近30%表示“看了提示內(nèi)容，但看不懂”，醫(yī)生讓簽就簽了。

“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩知情同意書(shū)上的風(fēng)險(xiǎn)提示，是對(duì)技術(shù)局限性和適用范圍的一個(gè)全面詮釋。如果各家醫(yī)院能夠逐一解釋給孕婦，或孕婦和家屬主動(dòng)了解清楚，不太可能出現(xiàn)大家對(duì)技術(shù)局限性了解不夠，或盲目認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)萬(wàn)能的情況。”貝瑞基因(42.430,1.13,2.74%)CEO周代星告訴中國(guó)證券報(bào)記者。

為何檢測(cè)不準(zhǔn)

與檢測(cè)機(jī)構(gòu)資質(zhì)以及風(fēng)險(xiǎn)提示相比，家長(zhǎng)們更擔(dān)心的是這一技術(shù)的準(zhǔn)確性，以及因檢測(cè)機(jī)構(gòu)的疏忽而可能導(dǎo)致的錯(cuò)檢。

香港中文大學(xué)教授盧煜明被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)技術(shù)發(fā)明人，其于1997年發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有胎兒的DNA，并開(kāi)創(chuàng)NIPT檢測(cè)技術(shù)，隨后把這一技術(shù)授權(quán)給Illumina、Sequenom、Xcelom等檢測(cè)機(jī)構(gòu)。盧煜明接受中國(guó)證券報(bào)記者專(zhuān)訪時(shí)指出，在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩過(guò)程中，最重要的是確認(rèn)孕婦血漿內(nèi)有多少胎兒的DNA。出現(xiàn)假陰性的重要因素之一是母親血漿樣本中胎兒的DNA不足。最穩(wěn)健的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，應(yīng)先檢測(cè)血漿樣本中胎兒DNA的濃度，這個(gè)濃度一般至少要達(dá)4%。

“檢測(cè)胎兒DNA濃度技術(shù)要求很高。如果要把成本、價(jià)格降下來(lái)，有些檢測(cè)可能不會(huì)測(cè)量這個(gè)濃度。”盧煜明表示，檢測(cè)胎兒DNA濃度難點(diǎn)在于如何區(qū)分血漿中孕婦和胎兒DNA。如果胎兒為男性，只需量度男性Y染色體的濃度;如果胎兒是女性，流程比較復(fù)雜。其中一個(gè)方法是量度DNA的長(zhǎng)度。一般來(lái)說(shuō)，胎兒DNA長(zhǎng)度會(huì)稍短于孕婦DNA，可以通過(guò)度量胎兒DNA長(zhǎng)度進(jìn)行比較。但是，量度染色體長(zhǎng)度所需的DNA排序工作是單純確認(rèn)染色體種類(lèi)的兩倍。

“一些實(shí)驗(yàn)室可能不會(huì)量度這個(gè)濃度，因?yàn)闀?huì)增加難度。”盧煜明表示，“如果濃度值低于4%，這個(gè)檢測(cè)無(wú)效。”

記者就此事向華大基因(75.410,0.40,0.53%)、貝瑞基因、達(dá)安基因、金域醫(yī)學(xué)求證。華大基因回復(fù)稱(chēng)，通常而言，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)會(huì)對(duì)胎兒DNA濃度進(jìn)行測(cè)定。如孕婦體內(nèi)提取的血漿中胎兒DNA濃度未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)要求重新抽血處理。若多次均無(wú)法達(dá)到要求的濃度，則建議其他途徑進(jìn)行診斷。

“檢測(cè)胎兒DNA濃度是一個(gè)自主性的行為。衛(wèi)計(jì)委在文件中沒(méi)有直接對(duì)胎兒DNA的濃度進(jìn)行相關(guān)規(guī)定。”貝瑞基因CEO周代星告訴記者，公司在實(shí)際操作中會(huì)對(duì)濃度進(jìn)行檢測(cè)。

他指出，目前精確檢測(cè)胎兒DNA濃度兩種主流方式是長(zhǎng)度檢測(cè)和點(diǎn)突變檢測(cè)。如果采用長(zhǎng)度檢測(cè)方法，需要檢測(cè)DNA雙端，測(cè)序成本會(huì)大大提高。如果用點(diǎn)突變檢測(cè)，需要用大量濃度數(shù)據(jù)訓(xùn)練軟件，并經(jīng)過(guò)大量運(yùn)算最終確定算法，在臨床實(shí)際操作中具有一定門(mén)檻。但總體來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)主流機(jī)構(gòu)基本具備檢測(cè)DNA濃度的技術(shù)能力。

金域醫(yī)學(xué)截至發(fā)稿前并未答復(fù)，達(dá)安基因表示目前處于中報(bào)披露期不太方便。中報(bào)披露后再與記者聯(lián)系。

如果沒(méi)有做濃度檢測(cè)，抽取樣品中血漿濃度低于4%的可能性有多高?盧煜明指出，懷孕周數(shù)越長(zhǎng)，胎兒DNA濃度越高。如果是在懷孕第十周以后抽取血液樣本，大概有99%的孕婦其血液中胎兒DNA濃度超過(guò)4%，1%的孕婦低于4%。

衛(wèi)計(jì)委下發(fā)的《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》中明確要求，孕婦外周血胎兒游離DNA檢測(cè)適應(yīng)孕周為12+0~22+6周。記者拿到的華大基因、金域檢驗(yàn)的檢測(cè)單均列明，檢測(cè)可在孕12周開(kāi)始進(jìn)行。如果孕周推測(cè)不準(zhǔn)，或孕周過(guò)小，可能影響檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性。廣州達(dá)安檢測(cè)單則明確備注道，該方法不適宜檢測(cè)孕周小于12+0的孕婦。

周代星認(rèn)為，生物學(xué)的原因?qū)夹g(shù)造成了一定限制，這并非是一個(gè)完美技術(shù)。“NIPT從母親的血漿里檢測(cè)胎兒DNA，這部分DNA大都是由胎盤(pán)釋放的，有極小的概率會(huì)與胎兒自身DNA不符。這都可能導(dǎo)致假陰性和假陽(yáng)性的發(fā)生。”

盧煜明則指出，假陽(yáng)性發(fā)生的一個(gè)重要原因就是胎盤(pán)釋放的染色體與胎兒染色體不同。比如，出現(xiàn)胎盤(pán)嵌入體，一個(gè)人體內(nèi)有超過(guò)一種模式的染色體，可能胎盤(pán)里的染色體不正常，但胎兒其他部位的染色體正常。由于NIPT是研究胎盤(pán)中的DNA，所以檢測(cè)可能呈現(xiàn)假陽(yáng)性。

NIPT檢測(cè)方法可能導(dǎo)致假陽(yáng)性的出現(xiàn)。“NIPT過(guò)程是取孕婦的血漿做DNA排序，做完之后計(jì)算孕婦血液中不同染色體的比例。如果胎兒患有唐氏綜合癥，21號(hào)染色體多出一條，染色體比例會(huì)高于正常范圍。發(fā)明這項(xiàng)技術(shù)時(shí)，我們根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法設(shè)定這個(gè)范圍。但實(shí)際上，不排除極少數(shù)個(gè)體染色體比例在正常范圍之外，但并未出現(xiàn)染色體數(shù)量異常。”盧煜明告訴中國(guó)證券報(bào)記者。此外，母親一些身體狀況，比如罹患癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及接受過(guò)器官移植等，也可能導(dǎo)致產(chǎn)生假陽(yáng)性或假陰性。

在“無(wú)創(chuàng)假陰”的家長(zhǎng)看來(lái)，相比假陽(yáng)性，假陰性的后果更嚴(yán)重。因?yàn)榧訇?yáng)性可以引起重視，從而通過(guò)羊水穿刺、臍血穿刺等進(jìn)一步確認(rèn)。但是，如果是假陰性則可能導(dǎo)致疏忽后續(xù)檢查，最后生下染色體異常的寶寶。

“目前來(lái)看，胎盤(pán)嵌合也是導(dǎo)致無(wú)創(chuàng)假陰的一個(gè)主要因素。”周代星說(shuō)，一小部分胎兒是從雙胞胎起源，發(fā)育過(guò)程中只存留下另一個(gè)胎兒。如果這對(duì)雙胞胎有一個(gè)患有唐氏綜合征，另一個(gè)正常，則胎盤(pán)上有可能嵌合兩類(lèi)細(xì)胞。有一種很罕見(jiàn)的情況是最后存留的是唐氏綜合征胎兒，但胎盤(pán)上大部分是消逝的正常胎兒的細(xì)胞。這種罕見(jiàn)的情況可能導(dǎo)致假陰性。

盧煜明認(rèn)為，如果樣本統(tǒng)計(jì)項(xiàng)不具有代表性也可能導(dǎo)致假陰性的出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)做NIPT主要方式是進(jìn)行隨機(jī)的全基因圖譜排序。“這不是說(shuō)把所有染色體的DNA圖譜都做出來(lái)，而是從樣本中抽取一部分血漿去做，從血漿中再抽取部分DNA片段進(jìn)行排序，”盧煜明指出，如果抽取DNA代表性不足則可能檢測(cè)呈現(xiàn)假陰性。

盧煜明強(qiáng)調(diào)，從技術(shù)原理上看，NIPT技術(shù)出現(xiàn)“漏檢”的概率很小。以唐氏綜合征為例，NIPT篩查準(zhǔn)確率大概為99.3%-99.5%。這個(gè)準(zhǔn)確性主要指靈敏度和特異性?xún)蓚€(gè)指標(biāo)。其中，靈敏約為99.3%，特異性約為99.9%。周代星透露，2017年底產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)完成的100多萬(wàn)例臨床病例的回訪數(shù)據(jù)表明，篩查唐氏綜合征方面，貝瑞基因NIPT技術(shù)的靈敏度達(dá)99.51%，特異性達(dá)99.97%。華大基因方面，2017年年報(bào)顯示，截至報(bào)告期末公司生育產(chǎn)品臨床檢測(cè)累積服務(wù)近500萬(wàn)人，已完成超過(guò)280萬(wàn)例無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)，檢出率和特異性均大于99%。

信任危機(jī)發(fā)酵

雖然華大基因多次對(duì)相關(guān)案例和技術(shù)進(jìn)行了澄清，但從二級(jí)市場(chǎng)表現(xiàn)看來(lái)收效甚微，且波及到多家A股基因測(cè)序公司。

在媒體報(bào)道“無(wú)創(chuàng)假陰”事件后，7月16日、17日華大基因兩個(gè)交易日跌停，市值縮水70多億元。為提升投資者信心，7月17日、19日和23日，華大基因接連三次發(fā)布管理層、股東增持公告，增持金額累計(jì)不低于1.9億元。

貝瑞基因同樣未能幸免。華大風(fēng)波后兩個(gè)交易日，公司連續(xù)拉出兩條陰線，跌幅達(dá)5%。此后股價(jià)一路萎靡。

信任危機(jī)在不斷發(fā)酵，越來(lái)越多孕婦開(kāi)始質(zhì)疑技術(shù)本身。半個(gè)多月來(lái)，除“受害者”外，不少傳統(tǒng)唐篩呈現(xiàn)高危的孕婦涌入“無(wú)創(chuàng)假陰”群。能否相信無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩、是否需要做羊水穿刺進(jìn)一步確認(rèn)，成為普遍的焦慮和疑惑。

“目前，國(guó)內(nèi)基因測(cè)序公司仍高度依賴(lài)NIPT作為擴(kuò)張方向，NIPT是其營(yíng)收貢獻(xiàn)的主力。如果技術(shù)準(zhǔn)確性遭受質(zhì)疑，對(duì)整個(gè)行業(yè)而言都是巨大的打擊。”業(yè)內(nèi)人士告訴記者。

賽迪顧問(wèn)發(fā)布的《2018中國(guó)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)演進(jìn)及投資價(jià)值研究》白皮書(shū)指出，2017年中國(guó)基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)至72億元，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查市場(chǎng)總規(guī)模占比超過(guò)55%，是基因測(cè)序市場(chǎng)份額最大的細(xì)分領(lǐng)域。報(bào)告同時(shí)預(yù)測(cè)，到2022年國(guó)內(nèi)基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到183億元。目前國(guó)內(nèi)每年出生的缺陷新生兒約90萬(wàn)人，利用第二代測(cè)序技術(shù)開(kāi)展無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查的市場(chǎng)前景巨大，達(dá)百億級(jí)。

一位私募機(jī)構(gòu)投資合伙人透露，目前華大基因、貝瑞基因、達(dá)安基因、安諾優(yōu)達(dá)四家企業(yè)占據(jù)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的市場(chǎng)份額超過(guò)90%。其中，華大基因和貝瑞基因市場(chǎng)影響力最大。

年報(bào)顯示，華大基因2017年生育健康板塊營(yíng)收達(dá)11.36億元，增幅達(dá)22.28%。2016年、2017年生育健康板塊對(duì)營(yíng)收貢獻(xiàn)比例均超過(guò)50%，2017年毛利率在各項(xiàng)業(yè)務(wù)排名第一，達(dá)67.77%。

貝瑞基因方面，2017年年報(bào)顯示，公司檢測(cè)服務(wù)和試劑銷(xiāo)售合計(jì)占總營(yíng)收比例約為88%。其中，檢測(cè)服務(wù)收入約6.47億元，試劑銷(xiāo)售收入3.82億元。業(yè)內(nèi)人士透露，這兩項(xiàng)業(yè)務(wù)主要圍繞NIPT展開(kāi)。

“基因測(cè)序行業(yè)發(fā)展這么多年，NIPT是目前最有效、最廣泛的落地產(chǎn)品。”該合伙人指出，檢測(cè)機(jī)構(gòu)實(shí)際上是將通用技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床方案。這個(gè)過(guò)程不存在太高的門(mén)檻和壁壘;測(cè)序產(chǎn)業(yè)的上中下游發(fā)展到比較成熟的階段，提供了較好的落地土壤。

“像華大基因這樣的基因測(cè)序企業(yè)，早期營(yíng)收和利潤(rùn)都比較微薄，NIPT這樣的可快速應(yīng)用產(chǎn)品一出現(xiàn)，自然會(huì)大力推廣。”該人士指出，NIPT目前市場(chǎng)普及率高，主要有兩方面原因：一是技術(shù)本身安全性較高，能夠減少有創(chuàng)診斷手段帶來(lái)的損傷;二是NIPT基本技術(shù)方法同質(zhì)化嚴(yán)重，未來(lái)成長(zhǎng)主要看銷(xiāo)售渠道。這促使各家機(jī)構(gòu)積極與醫(yī)院展開(kāi)合作。

“需要指出的是，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩知識(shí)的普及率跟不上其在全國(guó)范圍鋪開(kāi)的速度，”該合伙人表示，“有些醫(yī)院可能自己對(duì)這個(gè)技術(shù)理解還不到位，無(wú)法起到完整告知義務(wù)，或者疏忽告知，致使部分家長(zhǎng)沒(méi)有認(rèn)識(shí)到這是一個(gè)篩查手段而非診斷手段。”

他認(rèn)為，基因測(cè)序下一個(gè)商業(yè)化爆發(fā)點(diǎn)在腫瘤篩查和診斷領(lǐng)域。目前，國(guó)內(nèi)已有多家基因測(cè)序企業(yè)開(kāi)始布局腫瘤基因檢測(cè)，包括華大基因、貝瑞基因、安諾優(yōu)達(dá)等。腫瘤檢測(cè)需要突破的難題，一方面在于技術(shù)落地累積足夠的檢測(cè)病例數(shù)。這直接決定了企業(yè)測(cè)序數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的積累;另一方面打通整個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)路線，包括與優(yōu)質(zhì)醫(yī)院和醫(yī)生建立合作關(guān)系、積累足夠樣本獲得政府認(rèn)證、市場(chǎng)推廣等。“腫瘤篩查和診斷市場(chǎng)空間巨大，但要短期達(dá)到無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩的商業(yè)化高度還比較困難。”

“無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩是基因測(cè)序領(lǐng)域第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，其發(fā)展好壞對(duì)腫瘤早篩和檢測(cè)具有很強(qiáng)的借鑒意義。”上述業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)。

無(wú)創(chuàng)產(chǎn)篩優(yōu)與劣

“就檢測(cè)染色體數(shù)量異常而言，NIPT是目前最好的選擇。”周代星強(qiáng)調(diào)，這是與羊水穿刺和傳統(tǒng)唐篩對(duì)比之后的結(jié)論。

周代星告訴記者，以唐氏綜合征為例，數(shù)據(jù)顯示，平均每700多個(gè)新生兒中會(huì)有一個(gè)患唐氏綜合征。目前中國(guó)每年大概有1700萬(wàn)名新生兒，在不采取任何篩查和診斷措施的情況下，每年會(huì)有近2.5萬(wàn)名唐氏綜合征嬰兒出生。

如果采用侵入性的產(chǎn)前診斷方法，包括絨毛穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺等，最低的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率為0.3%。他指出，如果1700多萬(wàn)名孕婦均進(jìn)行侵入性的產(chǎn)前診斷，且百分之百被診斷出來(lái)，假定流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)率為0.3%，每年約有50000名小孩會(huì)流產(chǎn)。

另一種常用方式是傳統(tǒng)唐篩。周代星指出，傳統(tǒng)血清學(xué)唐篩檢測(cè)設(shè)定了5%的陽(yáng)性率。即每一百個(gè)孕婦去檢查，5個(gè)人的檢測(cè)呈現(xiàn)陽(yáng)性。但實(shí)際上每七百個(gè)胎兒中，只有一個(gè)會(huì)患有唐氏綜合征。

“也就是說(shuō)，每個(gè)檢測(cè)呈陽(yáng)性的孕婦有比較大的可能所懷胎兒是正常的，即PPV(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值)很低。我們從醫(yī)院了解的信息是，單純唐篩高危的孕婦去做羊水穿刺，一般只有1%左右是真正的陽(yáng)性，”他指出，“加上羊水穿刺的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，相當(dāng)部分人被查出高危后，不會(huì)去做羊水穿刺。根據(jù)在各家醫(yī)院了解的情況，這個(gè)比例約為50%。”

周代星展示了其計(jì)算過(guò)程。目前傳統(tǒng)唐篩的靈敏度一般認(rèn)為是60%至65%。如果每年1700萬(wàn)名孕婦都去做檢測(cè)，以65%的上限計(jì)算，同時(shí)唐篩高危人群僅有一半會(huì)繼續(xù)做羊水穿刺確診，則每年會(huì)查出8000多個(gè)唐氏小孩，漏掉超過(guò)1.6萬(wàn)個(gè)小孩。

如果采用NIPT進(jìn)行篩查，“目前貝瑞基因的NIPT技術(shù)在篩查唐氏綜合征上，靈敏度達(dá)99.51%。以這個(gè)數(shù)值計(jì)算，假定所有的孕婦都去做NIPT檢查，僅122名唐氏兒被漏掉。因?yàn)镹IPT檢測(cè)母親的外周血，且NIPT的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值高達(dá)95%，且?guī)缀醪粫?huì)導(dǎo)致流產(chǎn)。”

周代星表示，按照衛(wèi)計(jì)委的規(guī)定，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展NIPT檢測(cè)服務(wù)要以有資質(zhì)的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)為中心。產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)的工作主要包括三個(gè)方面，一是確定產(chǎn)前篩查與診斷方案，進(jìn)行檢測(cè)前咨詢(xún);二是提出檢測(cè)申請(qǐng)和出具臨床報(bào)告。這需要其具備專(zhuān)業(yè)分析和診斷能力;三是后續(xù)咨詢(xún)、診斷與妊娠結(jié)局隨訪。“如果NIPT檢測(cè)結(jié)果呈現(xiàn)陽(yáng)性，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)需盡快通知孕婦進(jìn)行后續(xù)咨詢(xún)及相應(yīng)產(chǎn)前診斷，進(jìn)一步確診胎兒是否存在異常。即便NIPT檢測(cè)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)，仍然應(yīng)當(dāng)建議孕婦定期進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)前檢查。對(duì)于存在合作關(guān)系的產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)有義務(wù)對(duì)其進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)、人員培訓(xùn)和質(zhì)量控制。”

目前，內(nèi)地檢測(cè)機(jī)構(gòu)普遍為受檢者購(gòu)買(mǎi)檢測(cè)醫(yī)療保險(xiǎn)，如果“漏檢”則予以賠付。盧煜明告訴記者，香港檢測(cè)機(jī)構(gòu)一般不會(huì)給受檢者購(gòu)買(mǎi)相關(guān)檢測(cè)保險(xiǎn)。“對(duì)受檢測(cè)者的責(zé)任下放給保險(xiǎn)公司并不是解決方法。重要的是建立優(yōu)良的NIPT服務(wù)鏈，其中包括三大要素：第一，實(shí)驗(yàn)室要采用一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臏y(cè)試指標(biāo)，達(dá)標(biāo)后才發(fā)出報(bào)告。第二，醫(yī)生要明確給孕婦解釋NIPT可應(yīng)用的指定疾病，以及篩查不能百分之百準(zhǔn)確的事實(shí)。第三，醫(yī)生和孕婦們要明白NIPT只是產(chǎn)前檢查系統(tǒng)中的一環(huán)，而醫(yī)生會(huì)繼續(xù)用其他手段在懷孕期對(duì)胎兒作出持續(xù)觀察。”

“懷孕大概20周左右時(shí)，還可以通過(guò)超聲波檢查胎兒的生長(zhǎng)情況。如果NIPT呈現(xiàn)假陰性，這個(gè)時(shí)候還有機(jī)會(huì)糾正。如果觀察到胎兒生長(zhǎng)不正常，比如心臟或腦袋發(fā)育不正常，醫(yī)生應(yīng)該考慮是否可能存在一些染色體或者其他疾病。”盧煜明指出，臨床情況非常復(fù)雜，有些情況下醫(yī)生會(huì)基于專(zhuān)業(yè)判斷，認(rèn)為不需要進(jìn)一步做有創(chuàng)診斷項(xiàng)目，但需要把不同選擇的風(fēng)險(xiǎn)告訴孕婦。比如，無(wú)創(chuàng)可能漏檢，羊水穿刺雖有風(fēng)險(xiǎn)但準(zhǔn)確性更高。

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